酮色林对大鼠动脉压力感受性反射功能的影响及其机制探讨

摘要

动脉压力感受性反射(arterial baroreflex，ABR)是中枢神经系统调节外周心血管功能的主要机制之一，其对血压的稳定调节起着非常重要的作用。对该反射可用动脉压力感受性反射敏感性(arterial baroreflex sensitivity，BRS)进行量化评价。 但近年来，研究发现ABR不仅对血压的短期调节起作用而且对血压的长期调节也有一定影响。在老年人、高血压的人和动物中都出现BRS降低。BRS降低又与高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死等许多心血管疾病相关。改善BRS已被作为心血管疾病治疗的新的策略。 血压过高可导致终末器官损伤，但血压升高不是决定高血压器官损伤的唯一因素。血压波动性可能是决定高血压终末器官损伤的又一重要因素。所以，改善BRS，对降低血压波动性、减少终末器官损伤有非常重要的作用。 酮色林(ketanserin)，其化学结构为吡啶衍生物。可选择地阻断5-HT<,2A>受体，无部分激动剂效应；同时具有弱的α-受体的阻断作用。其降压作用早已被实验和临床观察所证实。本实验室以往的研究已证明酮色林有降低血压波动性和改善BRS的作用。但有关酮色林改善BRS和降低血压的关系尚未见文献报道。本研究的目的是观察酮色林改善BRS与降低血压的相关性，并初步探讨酮色林改善BRS的机制。 研究结果表明：酮色林(0.3、1.0、3.0、 10 mg／kg，i.g.)可剂量依赖性地降低SHR的收缩压、舒张压；也可显著改善BRS，但对BRS的改善不依赖于血压水平的降低。慢性心梗大鼠手术后可出现明显的BRS降低，经酮色林(10mg／kg／day和0.6 mg／kg／day)4.5周治疗后，其BRS与假手术组相比无显著差异；但对其血压和心动周期无显著影响。上述实验结果提示急性或慢性给药，酮色林均改善自发高血压大鼠的BRS，而且酮色林改善BRS不是继发于降压作用。 酮色林10 mg／kg和3 mg／kg对清醒SD大鼠的血压和BRS均无显著影响。 提示酮色林对正常的血压和BRS无显著影响。SHR长期给予低剂量酮色林(O.1mg/kg/d，i.g)的实验结果表明，低剂量酮色林对SHR的SBP,DBP和MAP无显著影响，但能显著降低SBPV(-24％,P<0.01)，DBPV(-22％，P<0.05)以及MAPV(-20％,P<0.05)；同时BRS也得到显著提高(+92％,P<0.01)；对HP和HPV无显著影。可显著降低SHR的左室肥厚程度，LVW/BW下降-11％(P<0.05)；肾脏损伤程度也显著减轻，GSS下降-15％(P<0.05)； 动脉肥厚程度虽有所下降(-8％)但无显著性差异。该实验结果提示低剂量的酮色林长期治疗不明显降低SHR的血压水平，但却具有终末器官保护作用，该作用可能是通过改善BRS和降低血压波动性实现的。 哌唑嗪(选择性α受体阻断剂)0.5mg/kg与ritanserin(选择性5-HT<,2A>受体阻断剂)0.6mg/kg静脉给药均对清醒自由活动SHR的BRS均无显著影响。但哌唑嗪30u g或ritanserin40μg脑室内给药时，哌唑嗪仅轻度提高BRS 而ritanserin 显著提高BRS(P<0.001)。提示酮色林改善SHR的BRS主要是通过阻断中枢5-HT<,2A>受体实现的。双侧 NTS 内微量注射酮色林(250 pmol)，可引起显著的血压升高(MAP从91±27mmHg升至117±27 mmHg，P<0.01)；心率轻度加快但无显著性差异(HP从141±17降至135±16ms)。可显著降低BRSrm(0.42±0.22降至O.24±0.15ms/mmHg，P<0.01)。BRSBP也显著降低(P＜0.01)。该实验结果提示酮色林改善BRS可能不是通过作用于NTS。双侧RVLM内各微量注射酮色林(250pmol)，对血压和心动间期均无显著影响(p>0.05，11=6)。但BRS<,HP> 和BRS<,Bp>均显著升高(P<0.05)。提示酮色林改善BRS主要是与阻断RVLM中的5-HT<,2A>受体有关。总之，通过本研究我们首次发现酮色林在不影响血压水平的情况下具有改善BRS和终末器官保护作用；且其改善BRS的机制主要是通过阻断RVLM中的5-HT<,2A>受体而实现的。 结论1 酮色林急性或慢性给药均能改善自发高血压大鼠动脉压力感受性反射功能，而且酮色林此的作用不依赖于血压水平的降低； 2低剂量的酮色林长期治疗不明显降低自发性高血压大鼠的血压水平，但却具有器官保护作用，该作用可能是通过改善动脉压力感受性反射功能和降低血压波动性实现的； 3酮色林对清醒自由活动SD的血压、血压波动性和动脉压力感受性反射功能均无显著影响； 4 酮色林改善动脉压力感受性反射功能主要是通过阻断延髓头端腹外侧部(RVLM)的5-HT2A受体实现的。

目录

关于学位论文独立完成和内容创新的声明及学位论文版权使用授权书

摘要

第一章前言

第二章立题依据

第三章材料和方法

第四章结果

第五章讨论

结论

参考文献

英文缩写名词表与译名

致谢

个人简历

在读期间发表的论文（*SCI收载）