潜在药用载体酰化壳聚糖的研究及评价

摘要

壳聚糖(Chitosan)是甲壳素脱乙酰基的产物，有良好的生物相容性、生物降解性，但不溶于一般的有机溶剂和水，对药物的缓释作用差。为了拓宽壳聚糖的应用范围，本文以N-邻苯二甲酰壳聚糖为中间体，通过一系列位置选择性反应合成了3-O-乙酰-N-邻苯二甲酰壳聚糖(AC-Pht-CTS)。通过AC-Pht-CTS与酰氯的O-酰化反应制得了C6位被三种不同长度脂肪链完全酰化的壳聚糖衍生物，即3-O-乙酰-6-O-硬脂酰-N-邻苯二甲酰壳聚糖(CTS18)、3-O-乙酰-6-O-棕榈酰-N-邻苯二甲酰壳聚糖(CTS16)、3-O-乙酰-6-O-戊酰-N-邻苯二甲酰壳聚糖(CTS5)，并用IR、1H-NMR和元素分析进行了结构确证。通过元素分析法得到中间体和产物的取代度，均大于0.9。 对酰化壳聚糖的基本性质、粉体学性质进行研究，进行初步的安全性评价。测定酰化壳聚糖的近似溶解度，三种产物在常用有机溶剂中的溶解度有所提高。同时测定三种酰化壳聚糖的特性粘度、吸湿性。通过休止角和压缩度的测定来评价粉体的流动性，利用川北方程考察了充填性，CTS18最佳，可以用于粉末直接压片。测定了小鼠CTS18口服给药和腹腔给药的最大耐受量，分别大于8g·kg-1和2g·kg-1。大鼠皮下植入的组织切片图显示炎症反应较小，组织相容性较好。 为了探讨酰化壳聚糖的载药性能，对药物的理化性质进行了考察。研究了酰化壳聚糖载药后的压缩性能，同时通过释放度实验，探讨了药物性质对酰化壳聚糖释药能力的影响和药物的适用性。载药后的压缩成形性仍很好，但不同的药物有一定的差别，茶碱的最好，盐酸文拉法辛最差；药物的溶解性、分子量、酸碱性对释放均有影响。 为了考察单独使用酰化壳聚糖为药物载体的不溶性骨架片的释药影响因素，以茶碱为模型药物，采用粉末直接压片法制备了酰化壳聚糖骨架片。考察了致孔剂的种类、用量、CTS18的粒径、骨架片的硬度、释放条件等对药物释放的影响。致孔剂种类和用量、CTS18的粒径、骨架片的硬度不同，可以得到不同的释药速率。对各种考察因素下的骨架片进行模型拟合，不同因素，拟合的模型也有差别。为了更透彻研究骨架片的释药机制，采用重量法测定了骨架片在释放过程中的吸水性和溶蚀性，吸水速率越快，释放也会相应的加快，但骨架片的溶蚀均较小。 酰化壳聚糖不仅可以单独使用来阻滞药物的释放，还可以与其他骨架材料联合使用。以盐酸文拉法辛为模型药物，以酰化壳聚糖和HPMCK100M为骨架材料，采用湿法制粒的方法制备了混合骨架片，考察了各种因素对其释药行为的影响。主要的影响因素为CTS18和HPMCK100M的用量。通过正交试验设计得到了两者的最佳用量，并用方差分析判断出CTS18在释放的前中期作用较大(P<0.01)；通过释药模型拟合，骨架片最符合Higuchi方程，以扩散为主。

目录

文摘

英文文摘

声明

仪器、药品和材料

前言

第一章酰化壳聚糖的合成及确证

1.1合成路线

1.2中间体的合成方法

1.3产物的合成方法

1.4结构确证

1.5热分析

1.6小结

第二章酰化壳聚糖的性质研究

2.1基本性质

2.2粉体学性质

2.3初步安全性评价

2.4小结

第三章模型药物的理化性质及酰化壳聚糖的载药性能

3.1药物的基本理化性质

3.2酰化壳聚糖的载药性能

3.3小结

第四章酰化壳聚糖不溶性骨架片释药影响因素

4.1含量测定方法

4.2骨架片的制备工艺

4.3孔隙率的测定

4.4释放度测定方法

4.5释药数据模型拟合

4.6释药影响因素

4.7骨架片体外释放过程中的吸水性和溶蚀性研究

4.8小结

第五章酰化壳聚糖混合骨架片的制备和释药影响因素

5.1含量测定方法

5.2骨架片制备工艺

5.3释放度测定方法

5.4释药影响因素

5.5缓释片的处方优化

5.6吸水性

5.7酰化壳聚糖混合骨架片释药机理

5.8小结

全文结论

参考文献

攻读硕士学位期间发表论文情况

致谢