AG调控的信号转导途径在大鼠慢性高眼压视网膜损伤中的保护作用

摘要

目前对青光眼的治疗方法主要是通过药物或手术降低眼压，然而单纯降低眼压并不足以防止青光眼引起的视神经进行性损害，其他病理机制也很可能导致视网膜神经节细胞(RGCs)和视神经的损伤。所有可能造成RGCs凋亡的因素如谷氨酸毒性、营养因子中断、血管异常、胶质细胞活化及一氧化氮的毒性等，均可能与青光眼的病变有关。但是各种毒性因素最终导致RGCs凋亡的过程中通过了何种信号通路，凋亡基因如何调控等等的机制并不清楚。因此，从不同水平弄清楚各种信号通路及凋亡基因的调控对此类疾病的治疗将起到至关重要的作用。 以往视网膜缺血一再灌注损伤模型是公认的研究视网膜损伤和RGCs凋亡的重要工具。而关于损伤和凋亡在慢性高眼压模型的研究相对较少。在慢性高眼压过程中，随着高眼压时间持续，视网膜神经纤维层逐渐变薄，RGCs凋亡增加。这些病理变化同时伴随着各种信号转导通路激活或抑制及各种凋亡相关基因的表达异常。因此对各种信号转导通路以及对各种凋亡相关基因的调控可作为评价视神经保护剂的可靠指标之一。 信号转导通路及凋亡相关基因是当今分子生物学的研究热点之一。目前的研究发现与细胞生长，增殖，凋亡有关的转录因子及信号通路有PI-3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)/AKT通路；NF-kB(核转录因子)通路及细胞凋亡相关基因Caspase-9(半胱氨酸蛋白酶)的调控等。 PI-3K 又称磷脂酰肌醇-3-激酶，是一类特异的催化磷脂酰肌醇物质的激酶．近10几年研究发现PI-3K是一种与细胞转导有关的酯类第二信使。有研究认为：PI-3K及其下游分子AKT参与了NF-kB活性的调节；而且，PI-3K-AKT通路对细胞存活的调节可通过抑制促凋亡分子的活化，如Caspase-9等。 NF-kB又称核转录因子，是一种广泛存在于体内各种细胞的核转导因子。作为一种多向性调节蛋白,NF-kB可以介导细胞存活信号，防止细胞凋亡，各种研究表明，细胞抗凋亡作用的启动信号仍然是各种生存因子通过受体激酶的介导，激发以NF-kB为中心的正向级放大的信号转导通路，促使NF-kB调控的抗凋亡基因如Bcl-2家族成员等的激活及Caspase-9等的凋亡。 Caspase是一个半胱氨酸蛋白酶家族，根据Caspase一级结构及其N端原结构域的长短，可将起分为两大类(1)启动子Caspase主要起激发和调节凋亡的始动作用．包括Caspase-8，9，10等。(2)效应子：主要对底物蛋白质进行酶解作用，直接导致凋亡，包括Caspase-3,6,7等。 综上所述，在复杂的信号转导通路中，我们知道存在这样的调控关系,PI-3K对NF-kB有上调作用,PI-3K对Caspase-9有下调作用；NF-kB对Caspase-9有下调作用。 氨基胍(AG)是目前发现的一种安全有效的诱导型一氧化氮合酶(INOS)抑制剂，广泛的应用于心肌缺血，脑缺氧的研究中，在青光眼的研究中报道较少,Neufield等报到在大鼠慢性高眼压模型中，AG能起到对视神经的保护作用，但AG对慢性高眼压视网膜保护作用的机制都不是很清楚．这种保护作用是否通过各种信号通路介导抗凋亡作用，尚有待进一步了解。

目录

论文说明：英文缩略语

声明

中文论著摘要

英文论著摘要

前言

论文一：AG对大鼠慢性高眼压视网膜Caspase-9表达的影响

材料和方法

实验结果

讨论

论文二:AG对大鼠慢性高眼压视网膜NF-κB表达的影响

材料及方法

实验结果

讨论

论文三:AG对大鼠慢性高眼压视网膜PI-3K表达的影响

材料及方法

实验结果

讨论

总结

结论

本研究创新性的自我评价

参考文献

综述 青光眼视网膜节细胞保护研究现状

在学期间科研成绩

致谢

个人简介