RANTES基因和SEPS1基因多态性与中国汉族人群缺血性卒中的相关性研究

摘要

脑血管病是严重危害人类健康的常见病、多发病,是人类三大死亡原因之一；缺血性卒中(IS)的发病率占脑血管疾病发病率的80％。绝大多数IS是多基因病,是多个微效基因的累加效应和环境因素共同作用的结果,目前常见的IS候选基因主要有凝血-纤溶系统基因、半胱氨酸代谢基因、肾素-血管紧张素基因、一氧化氮合酶基因、脂质代谢基因和炎症基因。但是针对这些候选基因在不同地区、针对不同种族的关联性研究结果均未得到有效的重复和肯定。我国北方地区为IS的高发区,有必要进行一项针对我国北方地区汉族人群IS易感基因的病例对照研究。
　　 动脉粥样硬化的形成和发展是IS的重要病理生理基础,而炎症反应在动脉粥样硬化的形成过程中具有重要的意义。因此本研究选取RANTES基因和SEPS1基因这两个炎症相关基因,采用候选基因病例对照的研究方法,分析了上述两个热点基因五个关键多态性位点的基因型、等位基因型在IS组及对照组中频率分布差异,从而探讨RANTES基因和SEPS1基因多态性和中国北方汉族人群IS的相关性,为更详尽的了解IS发病潜在的遗传机制提供分子流行病学依据,并为早期诊断IS提供更多的分子生物学指标。
　　 方法：本研究采用病例-对照研究方法,病例组来自2009年9月—2010年5月于中国医科大学附属第一医院、盛京医院神经内科病房住院治疗的中国北方汉族IS患者,共计445例,其中男250例,女195例,彼此无亲缘关系,年龄45-85岁,按病因不同分为大血管组(动脉粥样硬化性血栓性脑梗死组)和小血管组(腔隙性脑梗死组)；对照组来自中国医科大学附属第一医院体检中心,共计389例,其中男性215例,女性174例,年龄、性别与病例组相匹配。采用单碱基延伸方法(MultiplexSNaPshot)检测RANTES基因rs2107538、rs2280788位点及SEPS1基因rs7178239、rs8025174、rs28665122位点的多态性,探讨这两个基因与中国汉族人群缺血性卒中发病的关系。用拟合优度χ2检验验证每个位点SNP基因型在抽样群体中的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。对于单位点的SNP数据,采用SPSS13.0统计软件χ2 Fisher's精确概率法检验其基因型、等位基因型在对照组与IS组中的频率分布差异、风险度分析,最后结合临床资料,对相关数据进行条件Logistic回归方法排除传统混杂因素的干扰,以P＜0.05为检验水准。用SHEsis在线软件对两个基因5个SNPs位点进行连锁不平衡分析及单倍型的分析。
　　 结果：
　　 1.所有研究对象的每个SNP基因型在抽样群体中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P＞0.05),表示所选取的样本具有人群代表性适合做遗传学分析。
　　 2.RANTES基因多态性在对照组与大血管组中的频率分布:rs2107538位点的A等位基因频率病例组明显高于对照组(OR=1.39；95CI％1.12-1.72；P=0.003)；携带AA基因型的个体发生缺血性卒中的风险是GG基因型的1.91倍(95％CI:1.24-2.94,P=0.003),应用条件Logistic回归校正后仍有统计学差异(OR=2.51；95CI％1.42-4.44；P=0.002)。rs2280788位点的基因型及等位基因频率分布在两组间未见显著性差异。
　　 3.RANTES基因单倍型在对照组与大血管组中的频率分布:AC单倍型的频率病例组明显高于对照组(OR=1.56；95％CI:1.23-1.98；P＜0.001)；AG单倍型频率分布在对照组与病例组中没有差异。
　　 4.不同性别的RANTES基因的频率分布差异:rs2107538位点的A等位基因频率在男性病例组明显高于对照组(OR=1.465；95％CI:10-1.95；P=0.009)；AA基因型频率男性病例组明显高于对照组(OR=2.263；95％CI:1.25-4.10；P=0.007);应用条件Logistic回归校正后仍有统计学差异(OR=4.344；95CI％1.969-9.582；P＜0.001)；rs2107538位点基因型及等位基因频率在女性病例组与对照组未见到显著性差异;rs2280788位点及所有单倍型在男、女性病例组与对照组中的频率分布未见到显著性差异。
　　 5.SEPS1基因多态性在对照组与大血管组中频率分布:rs7178239位点GG基因型频率病例组明显高于对照组(OR=2.37；95％CI:1.54-3.63；P＜0.001),应用Logistic校正后仍有统计学意义(OR=2.62；95％CI:1.971-5.493；P=0.016)；其等位基因G的频率病例组也高于对照组(OR=1.54；95％CI:1.24-1.90；P＜0.001)。rs8025174、rs28665122位点多态性在病例组及对照组未见显著性差异。
　　 6.SEPS1基因单倍型在对照组与病例组中频率分布:GCT单倍型的频率病例组明显高于对照组(OR=2.04；95％CI:1.44-2.90；P＜0.001)；GGG单倍型的频率病例组明显高于对照组(OR=2.64；95％CI:1.89-3.69；P＜0.001)。
　　 7.RANTES基因、SEPS1基因多态性在对照组与小血管组中的频率分布未见到显著性差异。
　　 结论：
　　 1.RANTES基因rs2107538位点AA基因型可能是中国北方男性汉族人群动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的独立的风险因素,其风险性主要来源于A等位基因。
　　 2、RANTES基因多态性与缺血性卒中的相关性与性别有关。
　　 3、RANTES基因AC单倍型可能是缺血性卒中的风险单倍型。
　　 4、SEPS1基因rs7178239位点的GG基因型和G等位基因可能增加中国北方汉族人群患血栓性脑梗死的遗传易感性。
　　 5、SEPS1基因的rs28665122-rs7178239-rs8025174单倍型与缺血性卒中的发病有关。
　　 6、RANTES基因rs2280788位点、SEPS1基因rs8025174位点、rs28665122位点多态性与中国北方汉族人群缺血性卒中无关。
　　 7、RANTES基因、SEPS1基因多态性与腔隙性脑梗死无关。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:英文缩略语

论文一 RANTES基因多态性与中国汉族人群缺血性卒中的相关性研究

前言

研究资料与方法

结果

讨论

结论

论文二 SEPS1基因多态性与中国汉族人群缺血性卒中的相关性研究

前言

研究资料与方法

结果

讨论

结论

本研究创新性的自我评价

参考文献

综述一 RANTES基因多态性与动脉粥样硬化的研究进展

综述二 SEPS1基因的研究进展

在学期间科研成绩

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