染色体5p15.33区域(TERT-CLPTMIL)基因多态性与非吸烟女性肺癌易感性的研究

摘要

恶性肿瘤是目前世界对人类健康和生命威胁最严重的疾病之一，其发病率和死亡率均居各类疾病的前列。在全世界范围内，肺癌位列男性恶性肿瘤发病和死亡的首位，位列女性恶性肿瘤发病的第四位和死亡的第二位。同样在我国，肺癌已居我国男性恶性肿瘤发生率和死亡率的首位，女性恶性肿瘤发生率的第二位和死亡率的第一位。肺癌的发生与发展是环境因素与遗传因素综合作用的结果。除了吸烟、工业废气污染、煤烟、油烟暴露等环境因素的作用，个体对肺癌的遗传易感性也起着重要作用。由于多种类型的肿瘤均受到基因与环境交互作用的影响，现已有大量关于基因多态性与肿瘤易感性的研究。近年来许多全基因组关联(genome wide association，GWA)陆续展开，大量的分析了基因上各个位点与肺癌的关系，基于染色体5p15.33区域的连锁不平衡分析发现，该区域存在两个已知的基因，分别是基因端粒酶逆转录酶（human relomerase reverase transcriptase，TERT）和唇腭裂扩膜蛋白1样蛋白(cleft and palate transmembrane1 like，CLPTM1L)多个位点的多态性均与肺癌发生相关。在这些研究中病例对照均为吸烟者，因此很难判断肺癌的易感性是由于基因多态还是吸烟造成。此外，有研究显示性别和吸烟可能混淆肺癌易感性与基因多态性之间的关系，并且有证据显示，大部分亚洲非吸烟女性肺癌发病风险偏高。因此，本次研究我们分析基因多态性与非吸烟女性肺癌发生风险的关系。
　　 TERT具有较高的肿瘤特异性，它编码端粒酶蛋白，其组分收到抑制可进而抑制端粒酶的活性并抑制肿瘤细胞增殖并促进凋亡。端粒酶活性表现为在人类恶性肿瘤中的表达率为85％左右，而在大多数人类正常体细胞中却检测不到端粒酶的活性。此外，端粒酶的长度在多数肿瘤组织中由于非正常的过度表达而保持长度不变，但是在正常的组织细胞中并不会发生这种现象。CLPTM1L是一种预测跨膜蛋白，高度保守，在皮肤、肺、卵巢、宫颈、胸腺等多种正常或恶变的组织中均有表达，同时在细胞凋亡过程中起着重要的作用。
　　 本次研究拟采用病例对照的设计方法，分析TERT基因rs2736098位点和CLPTM1L基因rs401681位点的基因多态性与沈阳市非吸烟女性肺癌发生风险的关系，为肺癌的防治提供相关依据。
　　 实验对象与方法
　　 本研究采取病例对照的研究方法，病例选取为沈阳市三级甲等医院进行手术治疗的有明确组织病例学确诊的非吸烟女性肺癌患者501例，用频数匹配的方法选择同期在体检中心体检的同性别、年龄±5岁的576例非吸烟健康女性作为对照。收集所有研究对象的静脉血，人口学及相关因素的资料信息。所有参与者均签署知情同意书。
　　 应用经典酚-氯仿法提取血液中的DNA，采用实时荧光定量PCR(Taqmanreal-time PCR)方法进行DNA扩增，TERT-rs2736098和CLPTM1L-rs401681位点基因多态性的检测。用SPSS16.0软件对数据进行统计分析，所有的统计检验均为双侧检验，以P＜0.05作为差异有统计学意义的标准。以x2检验比较人口学特征、相关危险因素暴露、SNP基因型在病例组和对照组之间的分布是否有差异。以单因素和多因素Logistic回归模型计算各因素的比值比(OR)及其95％可信区间(95％CI)，分析基因多态性与肺癌发病风险间的关系。
　　 结果：
　　 TERT基因TT突变基因型与肺癌的危险性升高有关(OR=1.72，95％CI=1.19-2.51)，同时，携带T等位基因的人群与肺癌的危险性升高相关(OR=1.27，95％CI-1.06-1.52)。按肺癌的病理类型进行分层发现，肺腺癌中TERT基因携带T等位基因的人群和CLPTM1L基因携带C等位基因的人群均与肺癌的危险性升高有关，OR值分别为1.43(95％CI=1.17-1.75),1.23(95％CI=1.00-1.52)。此外，TERT基因TT突变基因型与CLPTM1L基因CC突变基因型联合作用也增加肺癌发病的风险(OR=1.31，95％CI=1.00-1.74)。
　　 结论：
　　 1.TERT-rs2736098 TT基因型及携带T等位基因是非吸烟女性肺癌发生的易感因素。
　　 2.在肺腺癌中TERT基因rs2736098位点携带T等位基因和CLPTM1L基因rs401681位点携带C等位基因均为肺癌发生的易感因素。
　　 3.TERT基因TT突变基因型与CLPTM1L基因CC突变基因型联合作用增加肺癌发病的风险

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