尿酸和淀粉样脑血管病关系的研究

摘要

目的：中国目前已经逐渐进入老龄化社会，脑血管病已经成为我国国民第一位的疾病死亡原因，脑出血作为致死致残率极高的脑血管病，给家庭带来的沉重的经济负担，也带来了诸多的社会问题，越来越受到人们的关注。淀粉样脑血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是老年人自发性脑出血的常见原因，仅次于高血压和动脉瘤是第三大脑出血病因，发病机制普遍认为是β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)沉积于脑血管或软脑膜血管壁所致，并在沉积过程中破坏血管平滑肌，导致变性坏死，血管结构破坏，微动脉瘤形成，当血压以及身体状态发生变化时，最终导致出血，而Aβ破坏血管的机制和分子通路尚不清楚，但最新的证据表明氧化应激在CAA的发病过程中是主要原因。尿酸(uric acid，UA)无论在血液还是脑组织都是一种重要的抗氧化剂，在多种神经系统退行性疾病中都发挥着显著的抗氧化作用，尤其是在Aβ参与发病的阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)中，血尿酸较健康人明显降低，表明尿酸对于神经退行性变可以起到神经保护的作用。所以基于相似的发病机理我们判断尿酸在CAA中可能存在神经保护作用，可能对Aβ血管壁沉积过程中的氧化应激起到阻止或减缓作用，减慢CAA病情的进展速度。从理论分析由于尿酸在CAA过程中发挥抗氧化作用，存在消耗，这可能通过血尿酸的浓度间接反映出来。本研究共分为两部分。
　　方法：一收集2014年1月-2015年12月中国医科大学本溪中心医院神经外科开颅手术自发性脑出血233例，经过手术术中留取出血部位脑皮层造瘘时破碎的脑组织行病理检查，HE染色，刚果红染色，诊断经病理活检证实的CAA;并进行统计学分析，二收集2014年1月-2015年12月我院神经外科，神经内科，急诊抢救室收入院的自发性脑出血患者。健康对照组选自同期来我院体检中心健康体检者，与病例组性别比例和年龄构成方面无显著差异，短期内未服噻嗪类利尿药、且无心、脑血管病史，采血前3天未进食高嘌呤食物。设置3大组，第一组淀粉样变相关脑出血(CAA related cerebral hemorrhage，CAAH)，分为3个亚组:病理学证实的CAAH组，极可能的CAAH组，可能的CAAH组，第二组高血压脑出血组，分为2个亚组:开颅手术组，保守治疗组，第三组健康对照组，患者入院后根据患者是否存在手术指征以及患者及家属意愿决定是否手术，手术患者收入神经外科手术治疗，如果病理证实为CAA，列为病理学证实的CAAH组，如病理证实没有淀粉样变，列为非CAA脑出血开颅手术组。不手术患者收入神经内科或急诊抢救室保守治疗，根据Boston诊断标准筛选出极可能的CAAH组和可能的CAAH组，其它脑出血患者列为非CAA保守治疗组，性别比例和年龄构成方面与前两组相匹配（如患者收入内科后病情出现变化最终手术治疗，也归入手术治疗组）。所有入组病例需要排除可影响血尿酸水平的因素，清晨空腹采血，针对尿酸(UA)、血糖(BS)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白（翔DL）、低密度脂蛋白(LDL)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及体重指数(BMI)多项指标进行了检测，对于各组组内及组间运用t检验，卡方检验，单因素方差分析，协方差分析进行对比。
　　结果：一、233例自发性脑出血患者经开颅手术共有38例病理活检证实CAA患者，占自发脑出血的16.31％，针对这些患者进行了一般资料以及临床资料的分析。38例CAAH患者年龄49-82岁，平均年龄(67.10±8.35)岁，38例患者中，男性27人，占总人数71.05％，平均年龄(66.60±8.51)岁，女性11人，占总人数28.95％，平均年龄(71.00±6.75)岁，统计分析年龄在CAAH男性患者和女性患者中不存在显著差异，CAAH患者中＜50岁1例，占患病人数2.63％，50-59岁6例，占患病人数15.79％，60-69岁13例，占患病人数34.21％，70-79岁16例，占患病人数42.11％，≥80岁2例，占患病人数5.26％。在这组CAAH患者中入院时临床症状呕吐者23例/次，偏瘫者21例/次，言语障碍9例/次，不同程度意识障碍35例，格拉斯哥评分(Glasgow Coma Scale，GCS)15分3例，13-14分5例，9-12分17例，3-8分13例，CAAH患者中位于顶叶11例/次，额叶4例/次，颞叶13例欣，枕叶6例/次，小脑4例/次。5例伴有蛛网膜下腔出血，3例脑出血破入脑室，没有多发血肿患者。幕上出血34例，出血量40-110ml，平均(69.97±18.23)岁，小脑出血4例，12-20ml，平均(14.75±3.77) ml。38例CAAH中，10例既往有高血压病史，其余28例否认高血压病史，高血压病占比例为26.32％，低于文献报道的30％的高血压病史，术后再出血4例，2例选择了再次手术，2例有手术指征但家属拒绝再次手术，没有3次出血患者。出院时GOS评分轻残6人，占总人数15.79％，重残22人占总人数57.89％，植物生存3人占7.89％，死亡7人占18.42％。术后随访，有效随访19例，术后3个月随访，19例患者中出院后死亡1例，死于卧床导致肺内感染呼吸衰竭，14例出院时重残患者，经过康复治疗7例改善为轻残，均无再次出血。二、六组患者在性别、年龄、BUN、Cr、TG、TC、HDL、LDL及BMI指标上差异无统计学意义，而在BS、UA、SBP及DBP四个指标上差异具有统计学意义。CAAH组和健康组UA值差异具有统计学意义，即CAAH组UA值小于健康组(P＜0.001)。可能的CAAH组与健康组UA值差异具有统计学意义，即可能的CAAH组UA值小于健康组(P=0.015)。极可能的CAAH组与可能CAAH组UA值差异具有统计学意义，即极可能的CAAH组UA值小于可能CAAH组(P=0.043)。病理证实的CAA脑出血组与极可能的CAA脑出血组UA值差异无统计学意义。病理证实的CAA脑出血组与非CAA脑出血手术组UA值差异具有统计学意义，即病理证实的CAA脑出血组UA值小于非CAA脑出血手术组(P＜0.001)。CAAH未手术组与非CAAH未手术组UA值差异具有统计学意义，即CAAH未手术组UA值小于非CAAH未手术组(P=0.008)。本研究利用统计学方法去除了可能引起血尿酸改变的生化指标，血压，BMI，并通过分组去除了开颅手术及脑出血本身可能对血尿酸浓度产生的影响。
　　结论:1.中国医科大学本溪中心医院2014-2015年24个月自发性脑出血开颅手术患者CAA病例占16.31％;2.CAAH在临床症状，影像学都有其特征性;3.血肿临近皮层脑组织病理活检可见HE染色血管壁变性，刚果红染色偏振光下黄绿色双折射现象，存在β淀粉样蛋白沉积血管壁。4.CAA患者血尿酸显著低于非CAA脑出血组及健康组，5.尿酸的抗氧化性在CAA的疾病进展过程中发挥作用。

目录

声明

摘要

论文一 病理活检诊断淀粉样脑血管病牺床特征研究

前言

内容和方法

结果

讨论

论文二 尿酸与淀粉样脑血管病关系的研究

前言

内容与方法

结果

讨论

结论

本研究创新性的自我评价

参考文献

综述 淀粉样脑血管的研究进展

附录

在学期间科研成绩

致谢

个人简历