静息态功能磁共振脑网络分析对首次抑郁发作患者两年随访后诊断转归的预测作用

摘要

目的:双相障碍(Bipolar Disorder，BD)是一种容易反复发作的重性精神疾病，常导致较严重的认知损害，患者的生活质量下降，自杀死亡率较高，然而，首次发病为抑郁发作的BD常因误诊为重性抑郁障碍(Major Depressive Disorder，MDD)而导致治疗延误，预后更加不良。MDD是一种患病率较高的精神疾病，导致患者健康状况下降，自杀率同样较高，然而，MDD的诊断也经常不明确。误诊导致用药不当，预后不良。因此，早期鉴别BD抑郁相(Bipolar Disorder in Depressivestate，BDD)和MDD对减轻患者症状、缩短病程、提高患者生存质量、节约医疗开支起到至关重要的作用。
　　目前精神疾病的诊断仍然主要依靠医生对患者进行精神检查，尚无可靠、客观、定量的辅助检查手段，误诊的可能性大大增加，带来不可预料的恶果。神经影像学是随着科学技术的发展而兴起的一种研究方法，由于其微创或无创、直观、信息量大、可进行后处理等优势得到越来越多研究者的应用。尤其是脑功能影像学技术，可以在脑的生理结构未发生明显改变的前提下发现其功能的改变，在精神疾病的病理生理学机制的研究中起到更加重要的作用。其中，脑磁共振(Magnetice ResonaceImaging，MRI)扫描由于其无辐射、无创、时间和/或空间分辨率较高、费用可接受等优势，受到越来越多研究者的青睐。其中，静息态功能磁共振(Resting Statefunctional MRI，rs-fMRI)技术，结合全脑功能连接及脑网络分析，可观测全脑整体的功能异常，且结果更具有普适性。
　　越来越多的证据表明，精神疾病的发病常常是多脑区、多神经束共同作用的结果。随着计算机技术的不断发展，数据分析算法的不断完善，利用复杂网络的理论来分析人脑已成为可能。近年来，复杂网络的理论越来越多地被应用于人脑的研究。许多国家都提出了脑科学计划，且无一例外地提到了脑网络。这意味着，脑网络研究已经成为国际上脑科学研究的关键之一。运用复杂网络的方法，许多研究者在不同模态下均发现了BD患者存在全局性的脑网络特征异常，也发现了MDD患者的脑网络特征异常，但程度较轻，范围也较局限。这些研究成果提示了通过脑网络损害来鉴别二者的可行性。
　　目前，观察BDD或MDD与正常对照(Healthy Control，HC)脑MRI特征差异的研究已经比较成熟，但利用脑MRI技术直接鉴别BDD和MDD的研究尚较少，正处于发展阶段，但此类研究的临床意义显然更大。而利用rs-fMRI技术直接鉴别BDD和MDD的研究更是少之又少。基于图论的脑网络拓扑结构分析是目前rs-fMRI研究的热点，运用机器学习的模式分类方法在BDD与MDD的鉴别研究中尚属前沿，且尚无研究采用首次发病（抑郁相）且未用药的患者。
　　为了弥补既往研究的局限性，如样本不纯、患者用药等情况，本研究将对首次发病（抑郁相），未用药的BD(即我们定义的BDD)、MDD患者和HC的rs-fMRI脑网络特征进行组间比较，考察患者组神经元集群之间拓扑结构的异常。同时，分析这些拓扑系数和临床量表分数之间的相关性。并运用支持向量机(Support VectorMachine，SVM)分类器对BDD和MDD的脑网络特征进行模式分类，以期利用这些特征区分BDD和MDD。这种研究设计在国际上尚属首次。
　　研究方法:收集首次发病（抑郁相）未用药患者（随访两年后获得BDD和MDD两组患者），以及性别、年龄匹配的HC，获得本人或监护人的知情同意书。对所有被试进行基本量表、磁共振安全性量表、汉密尔顿抑郁量表（17项版）、汉密尔顿焦虑量表、威斯康星卡片分类测验、中国人面部表情测试的评测，并进行rs-fMRI扫描。扫描后，每隔3个月对患者进行电话随访，确定患者的诊断是否转归为BD。每名患者随访8次，共计2年。最终数据库包含24名BDD，57名MDD和61名HC。
　　我们采用SPSS软件，用方差分析、事后检验、卡方检验等方法分析BDD、MDD和HC组临床资料的差异性。在Matlab2011a软件开发平台上，采用基于SPM8软件包的DPABI V2.1工具包对得到的rs-fMRI数据进行预处理，并运用GRETNA软件进行脑功能网络的构建和拓扑系数的计算。磁共振数据的统计分析包括三部分:(1)网络拓扑系数的统计分析。使用SPSS软件对网络拓扑系数进行方差分析，显著阈值设定为P＜0.05，并进行事后检验(P＜0.05)。我们选用的网络拓扑系数包括网络介度、网络度、网络全局效率、网络局部效率、网络聚类系数、网络特征最短路径长度和小世界系数。(2)节点拓扑系数的统计分析，使用SPSS软件对节点拓扑系数进行方差分析，显著阈值设定为P＜0.05，并进行事后检验(P＜0.05)。我们选用的节点拓扑系数包括节点聚类系数、节点平均最短路径长度、节点度中心度、节点中介中心度、节点全局效率和节点局部效率。此外，为了分类研究作准备，以选取适当数量的特征，我们对节点拓扑系数的三组间两两比较增设了三个事后检验的显著阈值，分别为，P＜0.01、P＜0.005、P＜0.001。(3)相关分析。使用SPSS软件，分别在BDD和MDD组，对方差分析有显著组间差异的拓扑系数和各临床量表分数进行相关分析。(4)分类研究。我们使用Libsvm工具箱，调用SVM分类器，分别以上述四个显著阈值下的节点拓扑系数作为分类特征，进行BD与HC组、MDD与HC组以及BD与MDD组间的分类，并利用留一交叉验证法，对分类结果进行验证。
　　结果:(1)网络拓扑系数的比较。与HC相比，BDD的网络度、网络全局效率、和网络局部效率降低，网络特征最短路径延长，差异具有统计学意义（P＜0.05）;MDD与HC在网络拓扑系数上的差异不具有统计学意义（P＞0.05）;BDD与MDD相比，网络局部效率较低，网络特征最短路径较长，差异具有统计学意义（P＜0.05)。(2)节点拓扑系数的比较。与HC相比，BDD出现较为广泛的节点聚类系数、节点度中心度、节点中介中心度、节点全局效率、节点局部效率的降低，和节点平均最短路径长度的延长，差异具有统计学意义（P＜0.05);MDD的这些损害则较轻，范围也较小;同时，BDD和MDD在很多脑区的拓扑系数上有差异，差异具有统计学意义(P＜0.05)。(3)相关分析结果。BDD和MDD组各脑功能网络拓扑系数与各临床量表分数之间没有显著相关(P＞0.05或|r|＜0.5）。(4)模式分类结果。我们通过筛选适当的特征，使用SVM分类器，对三个组对的被试分别进行了模式分类，结果显示，BD与HC之间最高分类正确率达到81.18％（事后检验显著水平P＜0.005，得到73个特征的情况下），MDD与HC之间最高分类正确率为68.64％（事后检验显著水平P＜0.01，得到20个特征的情况下），BD与MDD之间最高分类正确率达到75.31％（事后检验显著水平P＜0.05，得到50个特征的情况下）。
　　结论:本研究说明了以抑郁为首发的BD在其首发抑郁阶段就已经表现出了与MDD首发抑郁阶段的rs-fMRI脑网络拓扑结构的差异。这种差异可能是疾病素质性的，也能够较好地区分二者。

目录

声明

摘要

英文缩略语

1．1 研究背景及意义

1．2 研究现状

1．2．1 BD的脑网络研究

1．2．2 MDD的脑网络研究

1．2．3 BDD与MDD的鉴别及机器学习研究

1．2．4 既往研究总结与本研究设计

2．1 研究对象入组

2．2 临床评定

2．3 脑MRI检查方法

2．4 随访

2．5 数据处理和统计分析

2．5．1 人口学和临床资料的数据处理和统计分析

2．5．2 脑影像学数据的预处理

2．5．3 脑功能网络的构建

2．5．4 脑网络特征的计算

2．5．5 脑网络特征组间比较

2．5．6 脑网络特征与临床量表的相关性分析

2．5．7 模式分类研究

3 结果

3．1 人口学和临床资料分析结果

3．2 网络拓扑系数

3．3 节点拓扑系数

3．3．1 节点聚类系数

3．3．2 节点平均最短路径长度

3．3．3 节点度中心度

3．3．4 节点中介中心度

3．3．5 节点全局效率

3．3．6 节点局部效率

3．4 相关分析结果

3．5 模式分类结果

3．5．1 BD与HC的模式分类结果

3．5．2 MDD与HC的模式分类结果

3．5．3 BD与MDD的模式分类结果

4 讨论

4．1 随访

4．2 网络拓扑系数

4．3 节点拓扑系数

4．3．1 节点平均最短路径长度

4．3．2 节点度中心度

4．3．3 节点全局效率

4．3．4 节点局部效率

4．4 模式分类结果

本研究创新性的自我评价

参考文献

综述 双相障碍抑郁相与重性抑郁障碍脑磁共振差异性研究进展

攻读学位期间取得的研究成果

致谢

个人简历