双枝脂肪基均三唑并噻二唑芳基衍生物的合成与生物活性研究

摘要

综述了1，2，4-均三唑的扣环方法、衍生物类型和特色药效基团的引入方法。设计并合成了42个新型双[3-脂肪基-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑-6-基]芳基类化合物，其中36个目标化合物为首次合成，并对合成的脂肪基取代氮杂环目标化合物进行了结构表征与药物活性测试。具体研究内容如下:
　　一、3-取代均三唑已被证实为一个功能特殊、性能优越的药效分子组块，但具有这种结构的众多药物中3-取代位多为芳香基，其溶解性较差，药效专一性较低。因此本文以正辛酸、正癸酸、月桂酸、十四酸、软脂酸、硬脂酸等6种脂肪酸为起始原料，利用其低熔点的特性，借助熔融法与对二氨基硫脲定位脱水扣环，高产率合成6种不同3-脂肪基取代的均三唑衍生物2(a-f)，其中2e和2f未见文献报道为新化合物。
　　二、根据活性叠加原理，将3-脂肪基取代的均三唑与芳香基取代的噻二唑构筑于同一分子，成功合成了新型稠杂环衍生物，旨在探究3-脂肪基取代的变换对药效等方面的影响:以化合物2(a-f)为底物，在三氯氧磷催化下分别与4-吡啶甲酸、2，6-吡啶二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、2-氨基-1，4-对苯二甲酸和3-氨基-1，5-间苯二甲酸等脱水环化得到36个溶解性良好、药物活性较强的潜在药物3(a-f)～8(a-f)，其中32个为首次合成的新化合物。
　　为了对比研究3-脂肪基和3-芳香基化合物在药效和溶解性等方面的差异，以15为起始物，分别与4-吡啶甲酸、2，6-吡啶二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、2-氨基-1，4-对苯二甲酸和3-氨基-1，5-间苯二甲酸等扣环得到6种3-芳基取代双[3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑-6-基]芳基衍生物(10、11、12、13、14)，其中化合物10与11为首次合成，通过IR、1H NMR和高分辨质谱等成功对42个目标分子进行了结构表征。研究了3-脂肪基取代产物对药效和溶解性的影响，分析了目标分子结构中其他基团对构效关系的影响，结果显示3-脂肪基引入时一方面极大的改良了药物溶解性，另一方面不仅未影响药效，还使药效显著增强，与此同时在目标分子中，吡啶环，尤其是氨基的引入对药效具有显著的影响，证明3-脂肪基取代产物有望成为性能优良的潜在药物，从而拓展了该类药物的筛选范围。
　　三、在生物活性筛选中，首次研究了目标化合物分别对CDC25B（细胞周期分裂蛋白）和PTP1B（蛋白络氨酸磷酸酶）的抑制性能，结果显示:所有目标物均表现出一定的抑制性，其中化合物4(a-f)、5a、5b、5d、7(a-f)、8a、10和11对CDC25B有极高的酶抑制力，最高抑制率达到100％;4e、4f、7a、7c、7d和7f对PTP1B有极高的酶抑制力，最高抑制率达到99.72％。

目录

声明

摘要

研究背景和意义

第一章 文献综述

1．1 1，2，4-均三唑的合成

1．1．1 传统合成方法

1．1．2 一锅合成方法

1．1．3 其它合成方法

1．2 均三唑衍生物的官能团保护

1．2．1 氨基保护

1．2．2 巯基保护

1．3 均三唑并多元氮杂环衍生物的合成

1．3．1 均三唑并噻二唑的合成

1．3．2 均三唑并噻二嗪的合成

1．3．3 均三唑并多元氮杂环的合成

1．4 双枝三唑大环化合物的合成研究

1．4．1 均三唑希夫碱大环化合物的合成

1．4．2 双枝均三唑并噻二唑的合成

1．5 脂肪链取代药物的合成与性能研究

1．5．1 杨梅酮药物的合成

1．5．2 吡唑衍生药物的合成

1．5．3 二苯哒嗪衍生药物的合成

1．5．4 磷酸衍生药物的合成

1．5．5 大麻素药物的合成

1．5．6 青蒿素药物的合成

1．5．7 三苯氧胺药物的合成

1．5．8 磺胺药物的合成

1．5．9 核苷衍生药物的合成

1．5．10 COX-2抑制药的合成

1．5．11 氨基酸衍生药物的合成

1．5．12 其它药物合成

第二章 实验部分

2．1 仪器与药品

2．2 实验部分与化合物表征

2．2．1 脂肪基取代衍生物的合成

2．2．2 化合物的表征

2．2．3 苯基取代衍生物的合成

2．2．4 化合物的表征

2．3 目标化合物的生物活性测试

2．3．1 细胞周期分裂蛋白酶

2．3．2 蛋白络氨酸磷酸酶

2．3．3 结果与讨论

2．4 目标化合物溶解度测试与研究

2．4．1 溶解度测试

2．4．2 结果与讨论

第三章 结论与展望

参考文献

附录 部分化合物核磁谱图

致谢