脑内炎症介导的帕金森病：病因和发病机制研究

摘要

该工作探讨在几种帕金森病体内和体外模型中脑内炎症的作用并利用细胞培养的优势,进一步研究了炎症介导的选择性和渐进性多巴胺神经元变性的细胞分子机制.一、致炎症源脂多糖(LPS)引起的炎症反应介导了选择性多巴胺神经元变性.该工作发现了慢性灌流LPS(5ng/h,2周)到大鼠黑质,激发了快速的炎症反应,尤其是小胶质细胞激活.TH-IR神经元和Neu-N-IR神经元分别代表多巴胺神经元和一般的神经元.共聚焦免疫荧光双染(TH-IR神经元和Neu-N-IR神经元)证实了LPS确实导致选择性多巴胺神经元变性,而非多巴胺神经元并没有明显受损.用大鼠腹侧中脑神经-胶质细胞混合培养体系,我们进一步探讨了小胶质细胞激活介导多巴胺神经元变性的机制.我们发现小胶质细胞激活和释放各种神经毒性因子先于多巴胺神经元变性的出现.二、小胶质细胞在鱼藤酮介导的多巴胺神经元变性过程中的独特作用;越来越多的证据提示包括农药在内的环境毒物在帕金森病的发病过程中起重要的作用.三、致炎症源LPS和农药鱼藤酮协同地诱导多巴胺神经元变性;该研究利用大鼠和小鼠中脑神经-胶质细胞混合培养体系发现无毒浓度的农药鱼藤酮(0.5nM)和微毒浓度的致炎症源LPS( 0.5ng/ml)协同地诱导了选择性多巴胺神经元变性.鱼藤酮和LPS同时或者先后处理神经-胶质细胞混合培养体系都引起协同性多巴胺神经元变性.小胶质细胞NADPH oxidase-介导产生超氧化物是引起这种协同性神经毒性的主要机制.总之,从该工作中获得的证据表明,脑内炎症作为激发因素或者多因素引起帕金森病发病的重要组成成分,在帕金森病发病过程中起到不可或缺的作用.该研究中发现的抑制小胶质细胞激活或者干扰小胶质细胞释放神经毒因子可以部分地防止多巴胺神经元变性提示抗发炎可能成为一种大有希望的减缓帕金森病进展的治疗方法.

目录

前言

材料与方法

论文一小胶质细胞激活介导的迟发性和渐进性大鼠黑质多巴胺神经元变性

材料与方法

结果

附图

讨论

论文二小胶质细胞在农药鱼藤酮引起的多巴胺神经元变性中的重要作用

材料与方法

结果

讨论

论文三致炎症源细菌内毒素和农药鱼藤酮协同地诱导多巴胺神经元变性

材料与方法

结果

讨论

结论

致谢

参考文献

综述 脑内炎症介导的帕金森病：病因和神经保护策略研究进展

摘要

前言

一、脑内炎症和小胶质细胞激活的特点

二、在帕金森病发病过程中小胶质细胞激活的损伤效应

三、在帕金森病过程中小胶质细胞激活的神经保护效应

四、在帕金森病患者和动物模型中存在激活的小胶质细胞。

五、致炎症源LPS诱导的炎症反应有能力诱发多巴胺神经元变性。

六、抑制炎症反应减轻多巴胺神经元变性。

七、抗发炎可能成为能减缓帕金森病发展的治疗方法。

参考文献

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