大剂量顺铂致急性肾衰竭免疫学机制的初步探讨

摘要

目的:趋化因子是一类细胞因子,在维护免疫系统的自身稳定平衡和功能方面起着重要的作用。CXC趋化因子与其受体CXCR1/CXCR2结合,是中性粒细胞介导的炎症的发生、发展的关键所在,而CXCR1/CXCR2拮抗剂-G31P可高亲和力结合CXCR1/CXCR2,从而阻断CXC趋化因子介导的炎症。顺铂和其它的铂诱导药是高效广谱抗肿瘤药物,用于治疗实体瘤,如卵巢、睾丸生殖细胞肿瘤和头、颈部肿瘤[1]最有效和最常用的药物之一[2],因而临床广泛应用,但同时它也存在多种毒副反应,即肾毒性(急性肾功能衰竭,ARF)和胃肠道反应,并引起耳毒性、神经毒性、骨髓抑制、过敏样反应、血镁和血钙过低等多种副作用,其中急性肾功能衰竭是众所周知的顺铂治疗最严重的并发症[3]。顺铂的肾毒性是累积和剂量依赖性的。尽管有毒性,但由于良好的治疗效果,顺铂依然是最常用的化疗药物之一。因此,研究顺铂引起的ARF的发病机制对于临床发展一种抑制顺铂毒性治疗方法是非常重要的。最近,炎症在ARF中的作用越来越被重视,并渐渐和中性粒细胞、黏附分子、趋化因子等细胞因子相关联[3]。顺铂引起的急性肾衰竭,与炎症介质和肾组织中中性粒细胞相关[4-7]。因此本文旨在利用CXCR1/CXCR2拮抗剂一G31P观察对大剂量顺铂所致急性肾衰竭的干预作用,并初步探讨其免疫学机制。
　　 方法:C57BL/6小鼠单次腹腔注射顺铂,15mg/kg,IP,G31P实验组并同时背部皮下注射G31P,5001xg/kg,阳性对照组注射等量生理盐水。造模后观察小鼠状态况。分别在造模后6h、12h、24h、48h、72h经眼内眦静脉取血,测定血清尿素氮(BUN)和肌酐(SCr)的含量;之后处死小鼠。取其双肾测量肾重,计算其肾系数;取部分肾组织提取总mRNA,RT-PCT以及琼脂糖凝胶电泳检测肾组织中受体CXCR2、细胞因子IL-6、IL-10、IFN、TNF的mRNA表达。
　　 结果:阳性对照组及实验组小鼠血清BUN和SCr含量升高。给予G31P的实验组小鼠血清中的BUN和SCr含量明显逆转。实验组小鼠肾组织中的受体CXCR2、细胞因子IL-6、IL-10、IFN、TNF的mRNA表达量与阳性对照组有显著差异。
　　 结论:CXCR1/CXCR2受体拮抗剂一G31P可预防大剂量顺铂所致急性肾衰竭的发生。