PI3K/PTEN/Akt/mTOR信号通路基因单核苷酸多态性与晚期胃癌一线化疗相关性

摘要

胃癌在国内十分常见，根据国家癌症中心发布的《2017中国肿瘤的现状和趋势》报道:胃癌发病率在我国男性患者中排名第2位，在女性患者中排名第4位;而死亡率在男性及女性患者中均排名第2位。在我国早期胃癌筛查体系仍不健全，早期胃癌占比很低，就诊时大多已属晚期。以化疗为主导的综合治疗模式当前依然是晚期胃癌的主要医治措施，但晚期胃癌患者中位生存时间仍未超过1年，预后欠佳。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）定义为单个碱基突变所引起的DNA序列多态性，能更好的反应个体和人群间的差异，具有分布广泛、变异频率高、稳定遗传及检测技术成熟的特点，成为药物与基因关联性研究的主要手段。目前已有诸多研究报道了PI3K/PTEN/Akt/mTOR转导途径在肿瘤发展的各个过程都中都施展了重要作用，然而关于PI3K/PTEN/Akt/mTOR信号通路基因单核苷酸多态性与胃癌化疗疗效及生存预后的研究在国内外尚未见报道。
　　目的:
　　本研究通过检测PIK3CA、PTEN、Akt1、Akt2、mTOR基因中20个SNP位点的基因多态性，探讨PI3K/PTEN/Akt/mTOR信号通路基因单核苷酸多态性与晚期胃癌一线化疗疗效及预后相关性。
　　方法:
　　收集2010年1月至2016年5月于大连医科大学附属第二医院行一线化疗的82例晚期胃癌患者（根治术后复发或晚期胃癌姑息术后患者）病理标本及临床资料，通过SNaPshot测序法检测各位点基因多态性，患者临床病理特征、化疗方案与化疗有效率、疾病控制率的关系采用x2检验或Fisher确切检验，患者临床病理特征、化疗方案与无进展生存时间(PFS)、总生存时间(OS)的关系采用Log Rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。各位点基因多态性与化疗有效率、疾病控制率的关系采用非条件Logistic回归分析并计算OR值及其95％CI，各位点基因多态性与无进展生存时间(PFS)、总生存时间(OS)的关系采用Log Rank检验及COX回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，所有数据采用SPSS22.0统计软件分析。
　　结果:
　　1、PIK3CA rs3729679、rs7651265、rs7640662、rs7621329、rs2459693,PTEN rs2835343、rs701848、rs17431184、rs12569998,Akt1rs2498804、rs1130214、rs2494732、rs2494752、rs2498786、rs3803304,Akt2rs62107593、rs34716810及mTORrs7212142、rs11121704、rs1064261以上20个位点基因频率分布符和Hardy-Weinberg平衡检验(P＜0.05);PIK3CA rs6443624、rs2699887，PTENrs2299939，Akt1rs1130233、rs38033007及mTORrs2295080、rs1062935以上7个位点基因频率分布不符合Hardy-Weinberg平衡检验(P＞0.05)，故未纳入本研究。
　　2、化疗方案中含铂类药物患者的疾病控制率显著高于化疗方案中不含铂类药物的患者（84.6％与62.8％，P=0.026），且含铂组PFS显著高于不含铂组（6.0个月与4.0个月，P=0.004）;浸润深度为T1、T2的患者OS显著高于T3、T4的患者（16.0个月与11.0个月，P=0.023）;病理类型为腺癌的患者OS显著高于其他病理类型的患者（12.0个月与8.0个月，P=0.007）;分化程度为低分化的患者OS显著低于中高分化的患者（10.5个月与14.0个月，P=0.044）。
　　3、在82例晚期胃癌一线化疗的患者中:
　　(1)PIK3CA rs2459693中CC基因型患者的中位PFS较CT+TT基因型的患者显著延长（6.0个月与4.0个月，P=0.029），多因素分析校正后发现CT+TT基因型患者疾病进展风险是CC基因型的1.954倍，其可作为晚期胃癌一线化疗患者PFS的独立预后因素(P=0.040，HR=1.954，95％CI=1.032-3.699)。
　　(2)PTEN rs17431184中CC基因型患者的中位PFS较CT+TT基因型的患者显著缩短（2.0个月与5.0个月，P=0.020），多因素分析校正后发现CC基因型患者疾病进展风险是CT+TT基因型的3.740倍，其可作为晚期胃癌一线化疗患者PFS的独立预后因素(P=0.024，HR=3.740，95％CI=1.186-11.792)。
　　(3)Akt1rs2494752中AA基因型患者的疾病控制率较GG+GA基因型的患者显著降低（64.3％与84.6％，P=0.042），多因素分析校正后发现其可作为晚期胃癌一线化疗患者疾病控制率的独立影响因素(P=0.009，OR=5.578，95％CI=1.538-20.225);且A等位基因患者的疾病控制率显著低于G等位基因的患者（69.5％与86.4％，P=0.029）。
　　(4)Akt2rs34716810中AA基因型患者的中位OS较GG+GA基因型的患者显著缩短（6.0个月与12.0个月，P=0.033），多因素分析校正后发现AA基因型患者死亡风险是GG+GA基因型的5.603倍，其可作为晚期胃癌一线化疗患者OS的独立预后因素(P=0.001，HR=5.603，95％CI=2.005-15.657)。
　　4、在39例含铂类方案胃癌一线化疗患者组中:
　　Akt2rs34716810中AA基因型患者的中位PFS较GG+GA基因型的患者显著缩短（1.0个月与6.0个月，P=0.009），多因素分析校正后发现AA基因型患者疾病进展风险是GG+GA基因型的9.594倍，其可作为晚期胃癌含铂类方案一线化疗患者PFS的独立预后因素(P=0.027，HR=9.594，95％CI=1.286-71.585)。
　　5、在39例含紫杉醇类方案胃癌一线化疗患者组中:
　　(1)Akt1rs2494752在共显性模型(AA/GA/GG)中，GA基因型患者的疾病控制率较AA基因型的患者显著增高（92.3％与52.3％，P=0.034），多因素分析校正后发现其可作为晚期胃癌含紫杉醇类方案一线化疗患者疾病控制率的独立影响因素(P=0.026，OR=53.146，95％CI=1.604-1760.954);在显性模型(AA/GA+GG)中，AA基因型患者的疾病控制率较GG+GA基因型的患者显著降低(52.3％与94.1％，P=0.017)，多因素分析校正后发现其可作为晚期胃癌含紫杉醇类方案一线化疗患者疾病控制率的独立影响因素(P=0.020，OR=62.255，95％CI=1.912-2027.069);且A等位基因患者的疾病控制率显著低于G等位基因的患者（61.8％与95.2％，P=0.004）。
　　(2)Akt1rs2494752中GG基因型患者的中位PFS较AA+GA基因型的患者显著延长（7.5个月与4.0个月，P=0.032），多因素分析校正后发现GG基因型患者疾病进展风险是AA+GA基因型的0.168倍，其可作为晚期胃癌含紫杉醇类方案一线化疗患者PFS的独立预后因素(P=0.021，HR=0.168，95％CI=0.037-0.762)。
　　(3)Akt2rs34716810在共显性模型(GG/GA/AA)中，GG基因型患者的中位OS较AA基因型的患者显著延长（10.0个月与4.0个月，P=0.001），多因素分析校正后发现AA基因型患者死亡风险是GG基因型的7.926倍，其可作为晚期胃癌含紫杉醇类方案一线化疗患者OS的独立预后因素(P=0.005，HR=7.926，95％CI=1.793-26.063);在隐性模型(AA/GG+GA)中，AA基因型患者的中位OS较GG+GA基因型的患者显著缩短（4.0个月与12.5个月，P=0.001），多因素分析校正后发现AA基因型患者死亡风险是GG+GA基因型的7.247倍，其可作为晚期胃癌含紫杉醇类方案一线化疗患者OS的独立预后因素(P=0.004，HR=7.247，95％CI=1.907-27.540)。
　　结论:
　　1、PIK3CA rs2459693、PTEN rs17431184、Akt1rs2494752和Akt2rs34716810基因多态性有望成为预测晚期胃癌一线化疗疗效及预后的分子指标。
　　2、Akt2rs34716810基因多态性可能成为预测晚期胃癌含铂类方案一线化疗疗效的潜在预测指标。
　　3、Akt1rs2494752和Akt2rs34716810基因多态性可能成为预测晚期胃癌含紫杉醇类方案一线化疗疗效及预后的潜在预测指标。

目录

声明

摘要

前言

材料和方法

1 研究对象

2 实验材料与设备

3 实验方法

结果

1 Hardy-Weinberg遗传平衡检验

2 临床病理特征、化疗方案与化疗近远期疗效的关系

3 PIK3CA／PTEN／Akt1／Akt2／mTOR基因中各位点基因多态性与晚期胃癌一线化疗近远期疗效的关系

4 PIK3CA／PTEN／Akt1／Akt2／mTOR基因中各位点基因多态性与晚期胃癌含铂类方案一线化疗近远期疗效的关系

5 PIK3CA／PTEN／Akt1／Akt2／mTOR基因中各位点基因多态性与晚期胃癌含紫杉醇类方案一线化疗近远期疗效的关系

讨论

结论

参考文献

综述 基因多态性与胃癌化疗关系研究进展

致谢