厄洛替尼合成新工艺及质量控制研究

摘要

厄洛替尼(Erlotinib)是瑞士罗氏公司研制的一种小分子靶向抗肿瘤药物，它是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。该药于2004年11月被美国FDA批准上市，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。此外，美国FDA还于2005年9月批准该药与吉西他滨联合用于治疗晚期胰腺癌。
　　本文首先开发了一条以苯乙酮为起始原料，经硝化、氯化、消除、还原四步反应合成厄洛替尼关键中间体3-氨基苯乙炔的新工艺，总收率48％。此外，通过优化工艺条件，以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为起始原料，经O-烷基化、硝化、还原、成环、氯化得到4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，然后与3-氨基苯乙炔反应并成盐得到盐酸厄洛替尼，总收率67％。
　　对制备的厄洛替尼进行LC-MS分析，并对产品中的杂质进行分离、结构鉴定及合成，确定了4种杂质的结构，其中包括2种新的杂质。
　　开发了一种反相HPLC同时测定厄洛替尼及7种相关物质的方法。色谱条件为:C8色谱柱;磷酸二氢钾溶液（0.05 M，加氢氧化钾调至pH7.0）/乙腈(52∶48)为流动相;检测波长247 nm;柱温30℃;流速1.0 ml/min;进样量10μl。对该分析方法进行了验证，包括系统适用性、精密度、准确度、线性、检测限、定量限、耐用性。结果表明，厄洛替尼及7个相关物质均线性关系良好(r2≥0.9996)，分离度均大于4.0，精密度RSD均小于1.0％，回收率在96.18％～104.24％之间。因此，该分析方法可用于厄洛替尼原料药的分析及质量控制研究。

目录

声明

摘要

引言

1 文献综述

1．1 酪氨酸激酶及其抑制剂

1．2 厄洛替尼简介

1．3 厄洛替尼合成研究进展

1．3．1 厄洛替尼的合成

1．3．2 厄洛替尼关键中间体3-氨基苯乙炔的合成

1．4 厄洛替尼分析研究进展

2 厄洛替尼及其中间体的合成工艺研究

2．1 厄洛替尼关键中间体3-氨基苯乙炔的合成工艺开发

2．1．1 3-硝基苯乙酮的合成

2．1．2 3-硝基苯乙炔的合成

2．1．3 3-氨基苯乙炔的合成

2．1．4 3-氨基苯乙炔的三批小试平行实验

2．2 盐酸厄洛替尼的合成工艺优化

2．2．1 4-甲基苯磺酸甲氧基乙酯的合成

2．2．2 3，4-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的合成

2．2．3 2-硝基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的合成

2．2．4 2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的合成

2．2．5 6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成

2．2．6 4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的合成

2．2．7 盐酸厄洛替尼的合成

3 厄洛替尼相关物质的合成及结构鉴定

3．1 6，6’，7，7’-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3，4’-连二喹唑啉)-4-酮的分离、结构鉴定及合成

3．2 N-(3-乙烯基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺的合成及结构鉴定

3．3 N-(3-乙基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺的合成及结构鉴定

3．4 N-[3-(1-氯乙烯基)苯基]-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺的合成及结构鉴定

4 厄洛替尼及相关物质色谱分析方法的开发及验证

4．1 色谱分析方法的开发

4．1．1 标准储备溶液及样品溶液的配制

4．1．2 紫外检测波长的选择

4．1．3 色谱条件的优化

4．2 色谱分析方法的验证

4．2．1 系统适用性

4．2．2 精密度

4．2．3 检测限和定量限

4．2．4 线性

4．2．5 准确度

4．2．6 耐用性

4．3 三批厄洛替尼样品相关物质分析

5 实验部分

5．1 实验仪器及试剂

5．1．1 实验仪器

5．1．2 试剂

5．2 实验步骤

5．2．1 4-甲基苯磺酸甲氧基乙酯的制备

5．2．2 3，4-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制备

5．2．3 2-硝基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制备

5．2．4 2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制备

5．2．5 6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备

5．2．6 4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备

5．2．7 盐酸厄洛替尼的制备

5．2．8 3-硝基苯乙酮的制备

5．2．9 3-氯-3-(3-硝基苯基)丙烯醛的制备

5．2．10 1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯的制备

5．2．11 3-硝基苯乙炔的制备

5．2．12 3-氨基苯乙炔的制备

5．2．13 6，6’，7，7’-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3，4’-连二喹唑啉)-4-酮的制备

5．2．14 3-乙烯基苯胺的制备

5．2．15 N-(3-乙烯基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺的制备

5．2．16 3-乙基苯胺的制备

5．2．17 N-(3-乙基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺的制备

5．2．18 3-(1-氯乙烯基)苯胺的制备

5．2．19 N-[3-(1-氯乙烯基)苯基]-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺的制备

结论

参考文献

附录

攻读硕士学位期间发表学术论文情况

致谢