金鸡纳碱衍生物催化的β-二羰基化合物不对称α-羟基化

摘要

手性是自然界的基本属性之一，与化学、生物、医药、工程等学科密切相关，产业界对手性化合物的巨大需求推动了手性科学的迅速发展。具有光学活性的α-羟基-β-二羰基化合物是一类非常重要的结构单元，催化β-二羰基化合物的不对称α-羟基化是获得该类结构简单、直接和高效的方法。
　　首先，本文以金鸡纳碱奎宁及奎尼丁为先导有机催化剂，重点对金鸡纳碱C-2'和C-6'位进行结构修饰，制备并筛选了21种金鸡纳碱催化剂。以有机催化5-氯茚酮甲酸甲酯不对称α-羟基化为模型反应，考察催化剂结构与模型反应的构效关系。奎尼丁衍生C-2'位溴代、C-9和C-6'为羟基的QD-3催化该反应具有92％ ee和98％收率;反应放大至克级仍有91％ ee和96％收率。在该反应体系中，使用过氧化氢异丙苯为氧化剂，得到S构型的产物，对映选择性80％-98％ ee，收率87％-99％;使用30％双氧水为氧化剂，得到R构型的产物，对映选择性36％-87％ ee，收率35％-96％。该催化体系同时可实现β-酮酰胺类底物的不对称α-羟基化，产物具有38％-92％ ee和51％-94％收率。本文还对反应机制进行了探讨，认为催化剂、底物、氧化剂之间的氢键作用是反应高效进行的主要原因。
　　其次，以二氢奎宁为催化剂，实现了肼活化分子氧制备手性α-羟基-β-酮酸酯的方法，获得了55％-85％ ee和67％-95％收率的α-羟基化产物。分子氧活化过程是肼在碱的作用下形成自由基正离子，与氧分子反应生成过氧化氢，最后氧化底物实现α-羟基化。
　　最后，通过光致氧化策略，实现分子氧参与的有机-光催化β-二羰基化合物不对称α-羟基化，具有100％的原子经济性。通过对金鸡纳碱相转移催化剂的设计、合成与筛选，发现辛可宁衍生C-2'带有取代苯基的催化剂PTC3I能够催化30种β-酮酸酯以及β-酮酰胺底物不对称α-羟基化，最高90％ ee和99％收率。此外，发现N-氧化辛可宁衍生物相转移催化剂PTC-Cn-7具有易回收重复使用的性质，催化β-二羰基化合物不对称α-羟基化具有最高83％ ee和99％收率。催化剂循环使用6次，产物仍有78％ ee以及91％收率。本文还对光致氧化可能的机理进行了阐述，推测氧化反应经历了单线态氧过程，以及过氧化物中间体氧化过程。

目录

声明

摘要

1 绪论

1．1 引言

1．2 手性α-羟基-β-二羰基化合物的用途

1．3 手性α-羟基-β-二羰基化合物的合成方法

1．3．1 手性Davis试剂法

1．3．2 有机金属催化法

1．3．3 不对称有机催化法

1．4 金鸡纳碱及其衍生物在不对称有机催化中的应用

1．4．1 天然金鸡纳碱

1．4．2 典型金鸡纳碱衍生物的结构

1．4．3 脱甲基奎尼丁和脱甲基奎宁

1．4．4 C-9醚化和酯化的金鸡纳碱

1．4．5 硫脲、磺酰胺、方酰胺和胍类金鸡纳碱

1．4．6 C-9伯胺类金鸡纳碱

1．4．7 C-5’和C-2’参饰的金鸡纳碱

1．4．8 金鸡纳碱相转移催化剂

1．5 分子氧在羰基化合物α-羟基化中的应用

1．5．1 羰基化合物非手性α-羟基化

1．5．2 羰基化合物不对称α-羟基化

1．6 本文的研究思路

2 金鸡纳碱衍生物催化β-二羰基化合物不对称α-羟基化

2．1 引言

2．2 结果与讨论

2．2．1 金鸡纳碱衍生催化剂活性考察

2．2．2 β-酮酸酯不对称α-羟基化反应条件优化

2．2．3 β-酮酸酯不对称α-羟基化底物拓展

2．2．4 β-酮酰胺不对称α-羟基化反应条件优化

2．2．5 β-酮酰胺不对称α-羟基化底物拓展

2．2．6 β-酮酸酯不对称α-羟基化放大反应及衍生化

2．2．7 β-酮酸酯不对称α-羟基化反应机理探究

2．3 实验部分

2．3．1 实验仪器

2．3．2 原料及来源

2．3．3 β-酮酸酯不对称α-羟基化

2．3．4 β-酮酰胺不对称α-羟基化

2．3．5 手性α-羟基化产物的应用拓展

2．4 本章小结

3．肼活化分子氧引导的β-酮酸酯不对称α-羟基化

3．1 引言

3．2 结果与讨论

3．2．1 反应条件的筛选

3．2．2 反应底物的拓展

3．2．3 对照实验

3．3 实验部分

3．3．1 实验仪器

3．3．2 原料及来源

3．3．3 甲基肼引导的β-酮酸酯不对称α-羟基化

3．4 本章小结

4．光致氧化β-二羰基化合物不对称α-羟基化研究

4．1 引言

4．2 结果与讨论

4．2．1 C-2’修饰金鸡纳碱相转移催化剂筛选

4．2．2 PTC 31催化反应条件的优化

4．2．3 PTC 31催化光致氧化底物的拓展

4．2．4 光致氧化放大反应

4．2．5 反应可能的过渡态

4．2．6 金鸡纳碱N-O化物相转移催化剂筛选

4．2．7 PTC-Cn-7催化反应条件的优化

4．2．8 PTC-Cn-7催化反应底物的拓展

4．2．9 催化剂循环使用实验

4．2．10 反应可能机理

4．3 实验部分

4．3．1 实验仪器

4．3．2 原料及来源

4．3．3 相转移催化不对称光致氧化反应

4．4 本章小结

5 金鸡纳碱衍生催化剂的合成

5．1 用于均相催化的金鸡纳碱衍生催化剂的合成

5．1．1 C-2’取代金鸡纳碱催化剂合成

5．1．2 C-6’羟基金鸡纳碱催化剂合成

5．2 金鸡纳碱衍生相转移催化剂的合成

5．2．1 传统相转移催化剂以及C-2’相转移催化剂的合成

5．2．2 双季铵化相转移催化剂的合成

5．2．3 N-O化物相转移催化剂的合成

5．3 实验部分

5．3．1 实验仪器

5．3．2 原料及来源

5．3．3 金鸡纳碱衍生催化剂的合成

5．4 本章小结

6 结论与展望

6．1 结论

6．2 创新点

6．3 展望

参考文献

附录

攻读博士学位期间科研项目及科研成果

致谢

作者简介