复方丹参制剂对氟伐他汀临床群体药动学特征的影响

摘要

背景：
　　氟伐他汀（ fluvastatin，FV）在体内主要由有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）介导转运进入肝脏发挥调血脂疗效，OATP1B1的单核苷酸基因多态性影响FV在体内的药动学参数。本课题组前期离体研究表明，丹参素能诱导OATP1B1表达，但丹参制剂对 FV的转运代谢的影响尚未见有文献报道。临床常用丹参制剂合并FV治疗高脂血症，其对FV在人体内的药动学参数影响亦未见文献报道。本研究旨在探究OATP1B1基因多态性和合并丹参制剂对FV在高脂血症患者体内的药动学参数的影响，而临床患者的病例数据较难收集，故采用群体药动学和遗传药理学相结合的研究思路，展开复方丹参制剂对FV临床群体药动学特征的影响研究。
　　目的：
　　通过多中心收集高脂血症患者口服口服40mg或80mgFV后的临床病例报告和血样标本等数据，应用NONMEM软件建立FV群体药代动力学模型，并考察各影响因素对FV药动学参数影响的贡献大小，尝试为临床制定个体化给药方案提供理论支持。
　　方法：
　　1.建立高脂血症患者服用丹参制剂合并氟伐他汀临床试验方案，按方案收集高脂血症患者口服FV前、服药后第14天、第21天、第28天的血样标本和临床病例报告。
　　2.建立LC-MS/MS方法检测FV血浆药物浓度；采用RFLP-PCR方法检测OATP1B1第3外显子388A>G、第5外显子521T>C位点基因突变情况。
　　3.以FV血药浓度数据为基础，比较目标函数值（OBJ，objective function value）和模型拟合优度，选择最优的房室模型为结构模型。应用 NONMEM程序建立氟伐他汀PPK基础模型，考察性别、年龄等45个因素对FV群体药动学的影响。基础模型中纳入协变量建立最终 PPK模型，采用自举法（Bootstrap）方法抽样500次进行模型验证，并采用可视化预测检查（VPC）进一步评价氟伐他汀PPK模型拟合优度。
　　4分析所筛选协变量对氟伐他汀群体药动学参数的影响。
　　结果：
　　1.2014年12月~2015年10月共收集52例服用FV高脂血症患者的52份CRF，164份血样标本，测到服药后血药浓度点为112个。52名高脂血症患者均为汉族，男女比率为23/29，平均年龄为61.86±9.06岁。
　　2.本研究所建立的氟伐他汀LC-MS/MS检测方法具有较高的灵敏度和专属性，检测下限为0.5ng/mL。OATP1B1388 A>G、OATP1B1521T>C突变者有7、9名，分别占全部高脂血症患者的13.5％、17.3%。
　　3. FV在高脂血症患者体内的群体药代动力学可用一房室模型描述，个体间变异符合乘法模型。筛选出合并丹参素给药、年龄、OATP1B1388A>G、OATP1B1521T>C、4个因素对FV的PPK参数有显著影响。氟伐他汀的清除率和分布容积的群体典型值分别为0.116L/h和4.16×103L。自举法验证500次结果与模型预测值相符。
　　4.合并使用丹参制剂后清除率上升22%、老年人（68.85±12.31岁）较年轻人（54.32±15.78）分布容积上升75%、OATP1B1388A>G突变后清除率降低57%、OATP1B1521T>C突变后分布容积下降49.5%。
　　结论：
　　1.本研究建立的氟伐他汀群体药代动力学模型稳定性好，可为临床合理使用氟伐他汀提供一定理论基础。
　　2.合并丹参制剂可显著升高氟伐他汀清除率，可能与其诱导OTAP1B1表达有关。
　　3.老年人较年轻人分布荣容积显著上升，可能与体内脂肪蓄积有关。
　　4. OATP1B1388A>G显著降低清除率、521T>C显著降低分布容积，可能与基因突变降低氟伐他汀的转运活性有关。

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中英文缩略词表

第1章 引言

第2章 高脂血症患者中复方丹参制剂合并氟伐他汀给药临床试验方案的设计与实施

2.1 研究背景与研究目的

2.2 试验设计和研究方法

2.3 研究对象的选择

2.4 给药方案

2.5 样本采集、血样浓度检测及基因分型

2.6 观测指标及实验室检测

2.7 临床分析计划

2.8 质量控制及质量保证

2.9 伦理学要求

2.10 课题来源

2.11 方案实施及病例收集结果

第3章 氟伐他汀血药浓度检测和OATP1B1基因分型

3.1 材料

3.2 方法

3.3 结果

3.4 讨论

第4章 NONMEM法建立高脂血症患者中氟伐他汀群体药动学模型

4.1 材料

4.2 方法

4.3 结果

4.4 讨论

第5章 合并丹参制剂、年龄、OATP1B1基因多态性对氟伐他汀群体药动学参数的影响

5.1 方法

5.2 结果

5.3 讨论

第6章 结论与展望

6.1 结论：

6.2 展望：

致谢

参考文献

攻读学位期间的研究成果

综述: PK-PD模型临床研究进展及其在他汀类药物中的应用