CYP2C9及 VKORC1基因多态性对下肢深静脉血栓形成患者华法林维持剂量影响的研究

摘要

目的：研究下肢深静脉血栓形成（lower extremity deep vein thrombosis, LEDVT）患者细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)的基因多态性，结合非遗传因素，建立适合该人群的华法林维持剂量的给药模型，指导LEDVT患者的华法林给药剂量。
　　方法：2012年11月~2013年02月，苏州大学附属第一医院介入科病房及门诊、苏州市立医院本部介入血管科病房，经下肢静脉多普勒超声或下肢静脉造影确诊为LEDVT且其INR达标（连续3次INR目标值在2.0~3.0）的患者共40例。记录其年龄、性别、体质量、身高、口服华法林维持剂量。抽取外周静脉血2ml，送我院检验科实验室，采用等位基因特异性PCR技术结合荧光探针法，检测CYP2C9-1075位点和VKORC1-1639 A>G位点基因型。使用SPSS17.0统计软件进行统计学处理，以患者年龄、性别、体质量、身高、CYP2C9及VKORC1为变量，进行多元线性回归分析，探讨并试图建立适合LEDVT患者的华法林维持剂量的给药模型。
　　结果：①.VKORC1-1639A>G位点检出两种基因型：AA和AG，其中AA36例、AG4例。该位点的2种等位基因频率为：A等位基因频率为95%；G等位基因频率为5%。CYP2C9-1075位点检出两种基因型*1/*1及*1/*3，分别为39例和1例，等位基因*1、*3频率分别为98.75%和1.25%。②.不同基因型（AA与AG间，*1/*1与*1/*3间）患者年龄、身高、体质量间差异无统计学意义（P>0.05）。③.不考虑CYP2C9基因多态性的影响,AG基因型患者华法林日均维持剂量比 AA基因型患者增加47%（4.63±0.93vs3.13±0.95）；不考虑VKORC1基因多态性的影响,*1/*3基因型患者日均维持剂量比*1/*1基因型的患者降低24%(3.29±1.05vs2.50)。④.不同VKORC1+CYP2C9基因型患者华法林日均维持剂量：基因型为 AG+*1/*1的患者比基因型为AA+*1/*3的患者华法林日均剂量高85.2%（4.63±0.96vs2.50,p=0.022）。⑤.影响华法林维持剂量的单因素回归分析提示，年龄、体重、VKORC1-1639A>G对华法林的贡献分别为10.5%、21.6%和19%，性别、身高及CYP2C9-1075对华法林维持剂量无影响。⑥.以上述6个变量为自变量、华法林为因变量建立的华法林维持剂量预测模型为：dose（mg）=-0.539+0.037x Weight+1.171x VKORC1，该模型可解释32.5%的华法林个体剂量差异。
　　结论：CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导下肢深静脉血栓形成患者华法林个体化用药有一定的临床指导意义。

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目录

1 引 言

2 材料与方法

一．材料

二．研究方法

3 研究结果

3.1入选患者的基线特征

3.2入选患者的基因型检测结果

4 讨 论

一、影响华法林个体差异的因素

二、华法林的药理学特征

三、VKORC1基因多态性对华法林维持剂量的影响

四、CYP2C9基因多态性对华法林维持剂量的影响

五、综合VKORC1+CYP2C9基因多态性对华法林维持剂量的影响

六、影响华法林维持剂量因素的分析

七、关于华法林剂量预测模型

八、本研究的临床意义

5 不足与展望

结 论

参考文献

综 述

中英文缩略词表

攻读学位期间公开发表的论文

致谢