无催化剂的光控“四唑-烯”点击化学法原位快速制备水凝胶

摘要

水凝胶由于具有高含水量、尺寸可调节的多孔结构和良好的生物相容性等优点，已经在组织工程和药物缓释领域得到了广泛的应用。论文第一章介绍了常用的水凝胶天然高分子材料和合成高分子材料的结构和性能；同时具体阐述了制备水凝胶的各种物理和化学交联方法；最后详细概述了水凝胶在再生医学和蛋白质药物控制释放中的应用。
　　论文第二章研究了光控“四唑-烯”点击化学法快速制备可注射性荧光水凝胶，并将其用于蛋白质药物的包裹和控制释放。该水凝胶用四臂聚乙二醇的四唑衍生物（PEG-4-Tet，Mn=10 kg/mol）和四臂聚乙二醇的甲基丙烯酸酯衍生物（PEG-4-MA， Mn=10 kg/mol）的PB溶液（20-60 wt%）在紫外光照下（365 nm，20.6、30.7 or60 mW/cm2）快速制成。水凝胶的力学性能和凝胶时间可以通过调节PEG-4-Tet中四唑的取代度、聚合物浓度和紫外光照强度来精确地控制。实验结果表明水凝胶的凝胶时间可以控制在5s到5min之间，水凝胶的储存模量可以调节在0.65kPa到25.2kPa之间。扫描电镜结果显示水凝胶的孔径随着聚合物浓度的增大而减小。细胞毒性实验结果表明，该光控“四唑-烯”水凝胶无明显细胞毒性。蛋白质药物的体外释放结果表明该PEG水凝胶能实现细胞色素 C（CC），球蛋白（Ig）和人重组白细胞介素2（rhIL-2）的持续定量释放，释放时间在14到20天。而且从水凝胶中释放出来的CC和rhIL-2的结构和生物活性与未经过包裹的天然蛋白质药物相当。这表明用“四唑-烯”的光控点击化学反应制备水凝胶不会损伤包载蛋白质的生物活性。另外，通过迈克尔加成反应可方便地在 PEG水凝胶中引入羧基官能基团，从而制备得到带负电的水凝胶，蛋白质药物体外释放试验表明带负电的水凝胶能进一步延长蛋白质的释放时间至约50天，这可能是因为蛋白质与水凝胶形成了较强的电荷作用，从而减缓了蛋白质药物的扩散速度。因此，这种无需催化剂、专一、高效、光控的“四唑-烯”点击化学反应制备的可注射性荧光水凝胶不仅具有多孔结构和较好的力学性能，而且还可实现蛋白质药物的无损伤包裹和可控定量释放。
　　论文第三章研究用聚乙二醇-寡聚丙交酯的甲基丙烯酸酯衍生物（PEG-4-OLA/MA）和聚乙二醇-的四唑衍生物（PEG-4-Tet）通过光控“四唑-烯”点击化学法原位快速制备生物可降解的荧光水凝胶。引入寡聚丙交酯是因为聚乳酸具有良好的生物降解性、生物相容性和力学性能，现已被广泛地用于组织工程支架、移植材料和药物控释载体等生物医用领域。PEG-4-OLA/MA的合成是首先用四臂聚乙二醇为引发剂，开环聚合丙交酯，得到聚乙二醇-寡聚丙交酯（PEG-4-OLA）；然后通过端基修饰合成了不同甲基丙烯酸酯取代度的聚乙二醇-寡聚丙交酯。在紫外光照下， PEG-4-Tet和PEG-4-OLA/MA的混合水溶液可快速形成凝胶。研究结果表明引入适量的可降解的LA疏水单元可增加水凝胶的储存模量，提高水凝胶的凝胶含量和降低水凝胶的溶胀度。同时通过控制LA单元数，还可以在一定程度上调节水凝胶的三维孔径大小和凝胶时间。蛋白酶K的降解实验表明水凝胶在酶作用下能部分降解（13天后大约20%水凝胶被降解）。另外，蛋白质药物体外释放实验表明由PEG-4-OLA/MA和PEG-4-Tet构成的水凝胶能实现CC长达15-18天的控制释放，释放时间长于没有引入LA单元的PEG水凝胶。
　　综上所述，用光控“四唑-烯”点击化学反应制备可注射性水凝胶，具有快速高效、专一性强、时空可控，且无需任何光引发剂和铜催化剂等优点，在蛋白质药物控制释放和组织工程中具有很好的应用前景。

目录

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目录

第一章 文献综述

1.1 引言

1.2 常用的水凝胶高分子材料

1.3水凝胶的制备方法

1.4水凝胶的应用

1.5课题的提出及研究内容

参考文献

第二章 无催化剂的光控“四唑-烯”点击化学法原位快速制备聚乙二醇水凝胶用于蛋白质的控制释放

2.1引言

2.2实验部分

2.3结果与讨论

2.4本章小结

参考文献

第三章 无催化剂的光控“四唑-烯”点击化学法原位快速制备生物可降解水凝胶用于蛋白质药物的控制释放

3.1引言

3.2实验部分

3.3结果与讨论

3.4本章小结

参考文献

第四章 结论与展望

结论

展望

攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文

致谢