顺铂在非小细胞肺癌患者中的时辰药代动力学与群体药代动力学研究

摘要

目的:本研究通过在非小细胞肺癌患者中探索顺铂不同时间给药药代动力学参数与安全性的差异,以及对游离顺铂的群体药代动力学模型建立的研究,旨在为顺铂制定个体化治疗方案提供依据。
　　方法:人血浆中总铂(total platinum,TP)浓度与游离铂(unbound platinum,UP)浓度的测定:运用原子吸收光谱法(atomic absorption spectrographic,AAS)测定,预处理方法分别采用去离子水(含1％Triton X-100)稀释直接进样和冰乙醇沉淀法。加热程序:60~80℃干燥25S,80~120℃干燥30S,1,350℃高温热解30S,2,700℃原子化5S。分析条件:灯电流12.5mA,波长265.9nm,光栅0.4nm,载气(氩气)流量200mL·min-1, Zeeman背景校正。
　　非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)患者时辰药动学研究:符合入组标准的患者均签署知情同意书。试验方案:根据患者的病例类型和身体状况选择DC或GC方案化疗。①DC方案:多西他赛75mg·m-2,静脉输注,第1天;顺铂20mg·m-2,第1~4天。②GC方案:吉西他滨1000mg·m-2,静脉输注,第1、8天;顺铂20mg·m-2,静脉输注,第1~4天。根据最小化随机法将41例入组患者分为对照组(n=21),时辰组(n=20),时辰组于18∶00开始静脉输注顺铂,对照组于6∶00开始静脉输注顺铂,静脉输注时间均控制在30min左右。21d为1个周期,2个周期后评价疗效。患者于第2个周期,最后一次静脉输注前及输注后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,36,48,60,72小时时间段内取血,待测。同时,收集患者的生理和实验室检查资料,与药代参数进行相关性考察。计数资料的比较采用χ2检验,两组间数据比较采用t检验,两组患者治疗前后差异采用方差分析,检验水平均定为0.05。相关性考察,对于连续变量采用Spearman’s相关性考察,分类变量则采用Mann-Whitney检验考察,检验水平定为0.05,统计学计算采用SPSS软件包。药代动力学参数的计算应用Winnonlin软件采用非房室模型法(Noncompartmental,NCA)。
　　中国人群非小细胞肺癌患者UP的群体药动学模型(Population pharmacokinetics,PPK)研究。共收集41名患者318例次的血药浓度,及相应的化疗方案、给药时间、生理和实验室检验数据。采用非线性混合效应模型(nonlinear mixed-effect model, NONMEM)建立UP的PPK模型,考察多因素对PK参数的影响。模型的验证采用内部验证法。
　　结果:TP与UP浓度分别在0.15~3mg·L-1,0.015~1.8mg·L-1范围内呈现良好的定量回归关系。TP、UP的日内、日间变异均小于15％,回收率在85~115％范围内,稳定性符合要求。
　　NSCLC患者中,时辰组与对照组TP药代参数:Cmax分别为2.249±0.418,2.309±0.261mg·L-1,P>0.05;CL分别为0.270±0.165,0.130±0.055 L·h-1, P<0.05;AUC0-24分别为34.35±5.0,37.66±1.66mg·L-1·h-1, P<0.05。UP药代参数Cmax分别为0.949±0.125,1.221±0.299mg·L-1,P<0.05;CL分别为34.74±8.18,24.49±6.70L·h-1, P<0.05;AUC0-24分别为0.967±0.116,1.387±0.338mg·L-1·h-1, P<0.05。药物治疗前后肾功能指标BUN值,治疗后6.6±1.9,7.8±3.1mmol·L-1,P>0.05;两组患者治疗前后BUN差值1.44±1.27,3.36±1.44mmol·L-1,P<0.05。治疗后BUN值与UP的Cmax存在指数相关性,BUN=(Cmax)1.923+4.545。
　　UP在NSCLC患者中代谢符合二房室模型,Bootstrap模型验证结果表明模型稳定且具有一定代表性。UP清除率的PPK公式为:CL=25.4·(BAS/1.63)0.53·1.22GROUP,其群体典型值,CL为25.4(14.0％)L·h-1,V1为20.5(27.1％)L,Q为9.82(28.1)L·h-1, V2为6.77(25.4％)L。
　　结论:⑴CDDP给药后,其体内代谢存在显著的时辰差异,这种改变可能是导致药物治疗后产生毒副作用差异的因素之一。⑵CDDP给药后,时辰组BUN值升高幅度要低于对照组,提示时辰给药对患者的安全性较好。可考虑通过UP的Cmax值来预测药物对肾功能的损伤,当 Cmax值>1.5mg·L-1时,BUN值接近正常范围值的上限(7mmol·L-1)。⑶影响UP代谢的因素包括患者体表面积与给药时间,临床可依据体表面积制定个体化给药方案。

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前言

1 人血浆中总铂浓度与游离铂浓度体内原子吸光光度分析方法的建立

1.1 引言

1.2 材料

1.3 方法和结果

1.4 讨论

1.5 小结

2 非小细胞肺癌患者顺铂时辰药代动力学研究

2.1 引言

2.2 材料

2.3 方法

2.4 结果

2.5 讨论

2.6 小结

3 非小细胞肺癌患者游离顺铂群体药代动力学模型的

3.1 引言

3.2 材料

3.3 方法

3.4 结果

3.5 讨论

3.6 小结

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参考文献

缩略词表

攻读学位期间公开发表的论文

致谢