血清IL-6水平对手术后肝细胞癌患者预后的评价及预后指数的建立

摘要

目的:肝细胞癌是一种发病率与死亡率均较高的肿瘤,肝切除术仍是目前肝癌治疗的主要手段。但肝切除术后约70％的患者5年内复发或转移。探索肝癌术后复发的预测指标,评估预后的风险,判断远期生存是目前临床关注和研究的热点。既往研究表明,肝细胞癌预后不仅与患者的临床病理因素有关,亦与潜在的血清细胞因子水平有关。本研究通过对原发性肝细胞癌患者术前IL-6水平及临床病理因素综合分析,研究IL-6水平与临床病理因素之间的内在联系,探讨肝细胞癌肝切除术后影响预后的主要因素及独立因素,建立预后指数,综合评估肝细胞癌手术治疗后远期疗效。
　　方法:收集苏州大学附属第一医院普通外科2007年7月至2010年6月行手术切除的原发性肝细胞癌病例共141例,应用双抗夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA法)分次测定肝细胞癌患者术前血清IL-6水平,选定其中满足研究标准的病例共128例作为研究对象,并选取27例健康成人作为对照组,检测他们血清IL-6水平;Mann-Whitney U检验比较两组之间有无差异,以便进一步研究。回顾性分析入组病例临床、病理、手术、术前血清IL-6水平等因素,用寿命表法计算累积生存率及无瘤生存率;单因素生存分析以Kaplan—Meier法(乘积极限法)绘制生存曲线,差异显著性用log-rank检验(时序检验)进行比较。多因素分析采用多因素COX比例风险模型,筛选出影响预后的独立因素并建立PI(预后指数),通过ROC曲线对预后指数进行评价。统计分析用SPSSl9.0完成。
　　结果:1.肝细胞癌患者术前血清IL-6水平明显高于健康成人组,差异有统计学意义(P<0.001)。
　　2.全部病例l、3、5年的累计生存率分别为95.3％、61.9％和27.8％,中位生存时间44.2个月;l、2、3年的无瘤生存率分别为84.1％、68.5％和49.3％,中位无瘤生存时间31.5个月。单因素分析发现术前血清IL-6水平、AFP水平、肿瘤分化程度、侵犯血管数目、肿瘤包膜侵犯、肿瘤数目、肿瘤直径、肝硬化、Child-Pugh分级、累计肝阻断时间、手术切缘与肝癌远期预后有统计学意义(P值均小于0.05)。
　　3.术前血清IL-6水平与单因素分析有意义的各临床病理因素之间线性趋势的χ2检验结果表明血清IL-6与AFP水平、肿瘤分化程度、肿瘤血管侵犯、肿瘤包膜侵犯、手术切缘呈线性趋势关系,而与反映肝功能状态的肝硬化、Child-Pugh分级之间无线性趋势关系。Spearman等级相关分析结果表明血清IL-6与AFP水平、肿瘤血管侵犯、肿瘤包膜侵犯呈正相关,与肿瘤分化程度、手术切缘呈负相关,而与反映肝功能状态的肝硬化、Child-Pugh分级无相关关系。
　　4.多因素COX比例风险模型分析发现肿瘤分化程度、侵犯血管数目、肿瘤包膜侵犯、AFP水平以及血清IL-6水平是影响预后的独立因素,模型经Wald检验(ⅹ2=75.146,P=0.000)有统计学意义。据此建立个体预后指数为PI=?0+0.946×肿瘤分化程度(X1)+0.604×肿瘤血管侵犯(X2)+0.502×肿瘤包膜侵犯(X3)+0.002×AFP(X4)+0.017×白介素6(X5),其中?0=-(0.946 X1+0.604 X2+0.502 X3+0.002 X4+0.017 X5)=-6.156,ROC曲线分析:曲线下面积0.927(95％CI:0.879—0.976),最佳截断值0.198(灵敏度90.89％,特异度91.76％)。
　　结论:(1)术前血清IL-6水平、AFP水平、肿瘤分化程度、侵犯血管数目、肿瘤包膜侵犯、肿瘤数目、肿瘤直径、肝硬化、Child-Pugh分级、累计肝阻断时间、手术切缘是影响肝细胞癌外科手术后远期生存的危险因素,其中肿瘤分化程度、侵犯血管数目、肿瘤包膜侵犯、AFP水平、血清IL-6水平是影响远期生存的独立危险因素。
　　(2)术前血清IL-6水平与肿瘤分化程度、肿瘤侵犯血管数目、肿瘤包膜侵犯、AFP水平相关,而与反映肝功能状态的肝硬化、Child-Pugh分级不相关,提示血清IL-6水平是肝细胞癌瘤体自身负荷程度或恶性程度高低的血清学重要表现。
　　(3)包含术前血清IL-6水平、AFP水平在内的个体预后指数在对肝细胞癌术后远期生存的评估作用优于单一AFP水平的评估作用。

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第一章 前 言

第二章 材料与方法

2.1 病例纳入标准

2.2 病例剔除标准

2.3根治性肝切除标准

2.4所有病例组与正常对照组血清IL-6水平的测定

2.5主要观察指标的界定或分组

2.6病例随访情况

2.7统计分析方法

第三章 结 果

3.1病例组与正常对照组血清IL-6水平比较

3.2病例生存基本情况

3.3入组病例一般情况、临床病理、手术、血清IL-6水平观察指标的分布及预后意义

3.4单因素分析影响肝细胞癌术后长期预后的危险因素结果

3.5血清IL-6水平与单因素分析有意义的各临床病理因素之间的相关性探讨

3.6多因素分析肝细胞癌术后预后独立危险因素

3.7 预后模型及预后指数的建立

3.8预后指数、血清AFP浓度、血清IL-6浓度对肝细胞癌长期生存预测能力评估的比较

第四章 讨 论

参考文献

综述

中英文对照缩略词表

攻读学位期间公开发表的论文

致谢