盐酸头孢吡肟合成工艺改进

摘要

盐酸头孢吡肟（Cefepime Hydrochloride）是20世纪90年代由美国Bristol-MyersSquibb公司研发，1993年上市，作为第一个上市的第四代头孢菌素，具有抗菌谱广，活性高的特点。文献报道的合成方法很多，从起始原料来看，主要有两种:第一种以GCLE（7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯）为原料;第二种以7-ACA(7氨基头孢烷酸)为原料。以GCLE开始合成路线长，需要取代、脱保护等多步反应。以7-ACA为原料，为了防止△-异构化的产生，需要使用极性小的氟利昂或环戊烷作为硅烷化和碘代化试剂，收率低，后处理麻烦，溶剂回收困难。本文对合成方法进行了优化，选择单一的二氯甲烷作为溶剂，控制特定的反应条件和控制体系水分的方法，保证在完成硅烷化保护和碘代反应后，加入N-甲基吡咯烷取代，不至于发生△-异构化。一步得到盐酸头孢吡肟关键中间体7-氨基-3-（1-甲基1--四氢吡咯）甲基-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA)，然后与AE-活性酯缩合得到盐酸头孢吡肟粗品，产品经重结晶得到盐酸头孢吡肟。高效液相色谱检测纯度大于99.5％，总收率可达70％以上。最后采用元素分析(EA)、红外色谱(IR)、核磁共振分析(1HNMR)和质谱分析(MS)等手段，确定了所得产物结构，证实了所得产品为盐酸头孢吡肟。所合成的产品通过质量研究，稳定性研究表明:工艺所得产品稳定，与对照品一致。