羟基自由基引发的尿嘧啶核苷氧化损伤机理的理论研究

摘要

本论文采用密度泛函理论（DFT）研究了羟基自由基(?OH)引发的尿嘧啶核苷的氧化损伤机理，主要内容包括：
　　1.?OH与尿嘧啶核苷反应机理和动力学研究
　　采用量子化学DFT方法研究了?OH与尿嘧啶核苷发生加成反应和脱氢反应的机理，以水和苯代表极性和非极性溶剂，探究了溶剂化效应对反应的影响。采用变分过渡态CVT理论/小曲率隧道效应SCT方法计算了气相、水相及苯相中，298K和人体正常温度310K下各反应路径的速率常数，给出了反应的分支比，确定了主要反应通道。
　　?OH可以和尿嘧啶核苷发生加成反应和脱氢反应，形成四条加成反应通道和三条脱氢反应通道。加成反应是主要反应，占总反应的99.9％，而脱氢反应几乎可以忽略。cis-U6OH加合物在热力学上是最稳定的产物，而cis-U5OH路径的反应能垒最低，由于动力学因素占主导地位，所以cis-U5OH是最主要的反应路径，cis-U5OH加合物是最主要的产物，在298K和310K下三相中分支比为59.0%-71.6%。在极性溶剂水中所有反应路径的能垒都升高，而在非极性溶剂苯中所有反应路径的能垒都下降，但反应趋势不变，在所有环境中，反应的顺序都为cis-U5OH>trans-U5OH>trans-U6OH>cis-U6OH>UN3H8>UC5H10>UC6H11。298K时，气相、水相和苯相中的总反应速率常数分别为2.39×1010、2.74×109和8.01×1010dm-3 mol-1 s-1，和实验值能很好吻合。
　　2.5(6)-羟基-6(5)-过氧基-5,6-二氢尿嘧啶核苷异构化反应机理研究
　　?OH与尿嘧啶核苷发生加成反应生成的四种加成产物容易和O2反应，生成5-羟基-6-过氧基-5,6-二氢尿嘧啶核苷和5-过氧基-6-羟基-5,6-二氢尿嘧啶核苷，共八种构型。采用量子化学方法在B3LYP/6-311+G(d,p)水平下研究了这八种尿嘧啶核苷过氧自由基异构化反应路径，确定了各过氧自由基的主要反应路径。
　　反应路径主要有三种，A路径：顺式（cis）的四种构型发生C5-C6开环反应，生成二醛基化合物；B路径：反式（trans）的四种构型发生成环反应，生成环氧化合物；C路径：5-过氧基-6-羟基-5,6-二氢尿嘧啶核苷（5-OO-6-OH-DHU）的四种构型还可能发生N1-C6开环反应。A和C路径会导致碱基开环，而B路径则导致成环，其中C路径反应能垒最高。
　　研究了单分子水对异构化反应的影响。水分子的加入影响了氢转移过程的能量，使A和B路径的能垒升高，而C路径的能垒下降。但A路径仍然是主要反应路径，而B和C路径的反应能垒相近，形成竞争反应。
　　本论文采用理论方法研究了?OH和尿嘧啶核苷反应的机理，确定了主要反应通道，以及羟基加和物和O2反应生成的过氧自由基的异构化反应的主要反应通道和产物，在分子水平上阐述了?OH引发的尿嘧啶核苷氧化损伤机理，对自由基引发的DNA或RNA损伤研究有重要的意义。

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第一章 绪论

1.1·OH与核酸反应研究

1.2·OH引发的尿嘧啶核苷氧化损伤研究

1.3 本论文设计

参考文献

第二章 计算方法

2.1量子化学方法

2.2 反应动力学计算

参考文献

第三章 ·OH与尿嘧啶核苷反应机理和动力学研究

3.1 前言

3.2 计算方法

3.3 结果讨论

3.4 本章小结

参考文献

第四章 5(6)-羟基-6(5)-过氧基-5,6-二氢尿嘧啶核苷异构化反应机理研究

4.1 前言

4.2 计算方法

4.3 结果讨论

4.4 本章小结

参考文献

附录 气相、水相和苯相中各驻点的结构参数

硕士期间发表的文章

致谢