生物分子网络分析在癌症标志物发现和基因网络演化机制探索中的应用

摘要

基于生物分子网络分析的系统生物学研究策略是当前生物学研究的主流范式。生物技术的迅猛发展和由此产生的海量生物学数据，以及系统生物学研究手段的日趋成熟，使得基于生物分子网络分析的系统生物学研究成为可能，并在生物学研究的各个领域中得以广泛应用。本论文中，将详细介绍生物分子网络分析在癌症生物学和演化生物学中的研究应用工作。
　　早期的诊断发现对癌症的预防和治疗起着至关重要的作用，因而准确有效的诊断标志物的鉴定具有极其重要的意义。这里，通过整合miRNA和mRNA的基因表达谱信息，以及miRNA-mRNA调控网络的拓扑学信息，开发了一个可用于预测癌症诊断miRNA生物标志物的生物信息学算法，并采用Java和R两种计算机语言对该算法进行了计算机程序实现。随后，成功将该算法应用于前列腺癌诊断miRNA生物标志物的鉴定中，后续的低通量实验以及多种系统生物学分析证实了预测结果的可靠性。通过对算法的完善更新，将该预测算法延伸应用到了包括肾透明细胞癌在内的多种癌症的研究分析中，并取得了较为理想的研究结果。
　　基因互作网络的演化过程研究是演化生物学中的一个重要问题，同时也是研究生物表型的演化乃至物种的起源等问题的重要手段。本研究中，从新基因的角度来探索了哺乳动物（人和小鼠）中基因互作网络的演化模式。发现新基因加入原有基因互作网络是一个时间依赖型的演化过程:随着基因年龄的增长，基因逐渐获得更多的连通边，从而自基因互作网络的边缘区域逐渐进入网络核心部分。与新基因加入原有基因互作网络过程相一致，发现新基因的功能演化同样是一个时间依赖型的过程。随着基因年龄的增长，基因逐步获得多效性生物功能以及机体必需功能。通过结合基因表达信息，基因互作信息以及文献数据，鉴定得到了4个可能和大脑发育功能相关的人类特有的Hub基因。最后，详细探讨了驱动基因互作网络演化的多种潜在的机制。

目录

声明

摘要

引言

第一章 研究背景

1．1 MiRNA来源及其作用机制

1．2 MiRNA作为潜在癌症生物标志物

第二章 现有癌症miRNA标志物鉴定方法及其局限性

2．1 完全基于实验数据的传统鉴定方法

2．2 以基于miRNA调控网络的生物信息学预测作为辅助的鉴定方法

第三章 癌症诊断miRNA标志物预测新型算法的提出

3．1 POMA算法基本思路及可行性分析

3．2 POMA算法的具体实现步骤

3．3 POMA算法计算机程序实现

第四章 POMA算法用于前列腺癌miRNA诊断标志物的预测

4．1 材料和方法

4．2 结果分析

4．3 讨论与总结

第五章 POMA算法用于其它癌症研究中miRNA的功能分析

5．1 肾透明细胞癌相关miRNA的鉴定及功能分析

5．2 急性骨髓性白血病miRNA标志物的鉴定及其功能分析

5．3 耐去势前列腺癌核心miRNA的鉴定以及功能分析

第六章 小结

第七章 背景介绍

7．1 新基因的起源与演化

7．2 新基因驱动基因互作网络的演化

第八章 材料方法

第九章 结果与讨论

第十章 小结

参考文献

附录

博士期间发表论文及获奖

致谢