抗植物病原真菌药物：苯并（氧化）呋咱类化合物的发现与甲氧基丙烯酸酯类化合物的设计与合成

摘要

植物病原真菌一直以来威胁着食物安全以及人类的健康：一方面直接造成农作物产量损失以及质量下降；另一方面，部分病原真菌在侵染农作物过程中,可分泌产生多种对人畜有害的毒素与代谢物,对农产品的安全性构成极大威胁。应用化学小分子药物一直是防治植物病原真菌的主要措施。目前几种常用的杀菌剂中除了甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂以外，其它杀菌剂的应用时间都较久。由于作用靶点单一，已有的杀菌剂均出现耐药性现象。因此开发具有不同结构特征的化合物作为新型杀菌剂是抗植物病原真菌工作的重点之一。
　　本文首先通过筛选得到具有很好抗植物病原真菌活性的母核苯并氧化呋咱，并合成了系列苯并（氧化）呋咱衍生物。再通过测定菌丝生长抑制率的方法评价所有化合物的体外活性，主要考察对水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌以及辣椒疫霉病菌的抑制效果。体外实验结果表明该类化合物具有很好的抗植物病原真菌效果，例如：化合物A17对油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌和辣椒疫霉病菌的 IC50值分别为0.81μg/mL、0.77μg/mL和4.88μg/mL，与阳性对照多菌灵（0.15μg/mL、0.50μg/mL）或者百菌清（4.48μg/mL）基本相当。B类化合物对水稻纹枯病菌有很好的抑制作用（其中16个化合物的IC50值为1.05-7.32μg/mL之间），且细胞毒性较小，所以该类化合物值得进一步研究成为针对水稻纹枯病菌的杀菌剂。另一类苯并呋咱化合物与苯并氧化呋咱相比之下，保留了一定的抗菌活性，尤其是化合物 D10（R1取代基为对氟间氯苯胺）对四株菌都有很好的抑制效果，且细胞毒性明显低于苯并氧化呋咱系列化合物。同时，本文对部分化合物进行体内防治效果的实验研究，发现化合物A5对油菜菌核病菌有较好的防治效果，500 ppm的浓度下用药36小时后防治效果可达到46.1％。甲氧基丙烯酸酯类（Strobilurins）杀菌剂是一类抗菌谱广并且低毒的新型农用杀菌剂。该类杀菌剂作用于线粒体呼吸链复合物Ⅲ上的Qo位点，阻断细胞色素b与c1之间的电子传递，妨碍 ATP的生成而干扰真菌的能量循环。本文依据药物化学中骨架跃迁原理以及生物电子等排理论，设计合成系列嘧菌酯类似物、吡唑醚菌酯类似物、唑嘧菌胺类似物以及恶唑菌酮类似物。体外抗真菌实验结果表明：将吡唑醚菌酯中的苯环桥链换成亲水性更好的吡啶环而设计合成的吡唑醚菌酯类似物具有很好的抗植物病原真菌效果，化合物56f，56k和56s都表现出很好的抗真菌活性，尤其对番茄灰霉病菌与油菜菌核病菌IC50值与阳性对照吡唑醚菌酯相当。其中化合物56s在100μM的浓度下对猪心细胞色素bc1复合物抑制效果（抑制率99.9%）优于相同浓度下的吡噻菌胺（抑制率95%），且与吡唑醚菌酯相当。

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第一章 引言

1.干扰真菌细胞有丝分裂的杀菌剂

2.作用于真菌细胞膜的杀菌剂

3.干扰真菌细胞壁生物合成的杀菌剂

4.作用于真菌线粒体呼吸链上的杀菌剂

5.核酸生物合成抑制剂

6.氨基酸和蛋白质合成抑制剂

7.其他作用方式的杀菌剂

8.总结

9.本论文的研究目的

10.参考文献

第二章 苯并（氧化）呋咱衍生物作为抗植物病原真菌药物的研究

1.前言

2.设计思路

3.合成路线

4.抗植物病原真菌活性结果及讨论

5.总结

6.实验部分

7. 参考文献

第三章 甲氧基丙烯酸酯类（Strobilurins）化合物的设计与合成

1.前言

2.设计思路

3.合成路线

4.抗植物病原真菌活性结果及讨论

5.总结

6.实验部分

7.参考文献

全文总结

博士期间已发表的论文

附录

致谢