去氢厄弗酚通过选择性诱导肿瘤内质网应激和细胞凋亡抑制胃癌细胞生长

摘要

目前在世界范围内，胃癌导致的死亡人数已占据癌症导致的死亡人数的第三位，最近几十年内，尽管人们付出了大量的努力，使用诸多药物来治疗胃癌，但在临床上仍然缺乏有效的针对胃癌的治疗方法,胃癌患者的五年生存率仍然低于30％。当代社会，随着人们生活节奏逐步加快，对于健康饮食的关注也越来越缺乏，最终使得病从口入的形势越来越严峻，导致胃癌发生率逐步上升。因此，我们急需一种新型有效的抗胃癌药物。对于中草药抗胃癌作用，至今仍未见报道，那么是否存在一种能够有效抑制胃癌的中药单体呢?这需要我们去逐步研究发掘。
　　我们在对120种中草药的筛选研究中发现，有几种单体在体外可以有效抵抗癌细胞生长。在本课题中，我们研究了一种抗胃癌中草药——灯芯草，并从中发现并提取了活性单体成分去氢厄弗酚（dehydroeffusol,DHE)，并获得了国家专利。我们发现DHE这种小分子化合物能够通过诱导肿瘤抑制性内质网应激（ER stress）和触发适度的细胞凋亡（Apoptosis）从而有效地抑制胃癌细胞的增殖和肿瘤的发生。
　　机制研究表明，DHE通过上调转录因子4（ATF4）表达促进内质网应激关键标志物DNA损伤诱导转录因子3（DDIT3）的过表达，进而选择性的激活细胞内肿瘤抑制性内质网应激反应。同时，DHE也通过下调转录因子ATF6的表达抑制了细胞生长及内质网应激标志物葡萄糖调节蛋白分子（GRP78）的表达。另外，DHE明显激活了MEKK4-MKK3/6-p38-DDIT3这条信号通路，同时抑制了Erk通路。
　　通过本项研究我们在国内外首次发现中草药单体去氢厄弗酚（DHE）能够有效抑制胃癌生长，且毒副作用很小。同时揭示了其机制为DHE通过大幅度诱导肿瘤内质网应激反应和适度激活细胞凋亡抑制了肿瘤生长和肿瘤发生。因此，DHE可能成为潜在的抗肿瘤疗法中的新策略。这为抗胃癌治疗提供了新的手段，为中草药在癌症治疗中的研发与应用开辟了道路。