瑞吡司特片在中国健康志愿者中的药代动力学研究

摘要

目的:
　　通过建立瑞吡司特活性代谢产物MY-1250的LC-MS/MS检测方法，研究瑞吡司特片在中国健康志愿者中的药代动力学特征，探讨多次给药、剂量和性别等对MY-1250药动学的影响，为临床合理使用瑞吡司特片提供依据。
　　方法:
　　(1)建立液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定人血浆中瑞吡司特代谢物MY-1250的浓度。选用Agilent公司ZORBAX Eclipse plus(@)C18(4.6×100mm，3.5μm)色谱柱;流动相由甲醇与含0.02％氨水的6mmoL·L-1醋酸铵水溶液组成，梯度洗脱，流速为0.8mL·min-1。采用电喷雾离子源，以多反应监测方式进行正离子检测，瑞吡司特代谢物MY-1250及内标（左乙拉西坦）的检测离子分别为: m/z286.1→198.2和m/z171.3→126.2。采用甲醇直接沉淀蛋白对样品进行预处理。
　　(2)瑞吡司特片在中国健康志愿者中的药动学研究。采用随机、开放试验设计，20名受试者随机分成Ⅰ和Ⅱ两组，每组男女各半，Ⅰ组受试者再随机分为Ⅰ-1和Ⅰ-2两组。
　　单次给药试验:首先进行150mg、300mg和450mg三个剂量组的单次给药药动学试验，Ⅰ-1和Ⅰ-2组受试者采用双周期交叉试验设计，分别于试验的第1天和第8天交叉服用瑞吡司特片300 mg（2片）或450mg（3片），清洗期为7天;Ⅱ组受试者于试验第1天服用瑞吡司特片150mg（1片）。于给药前后不同时间点采集血浆样本。
　　多次给药试验:Ⅱ组受试者试验完成单次给药药动学试验后进入150mg剂量的多次给药药动学试验。连续给药第1～5天，每天早、晚空腹口服给药150mg（1片），用250mL温水送服。连续给药第4-6天早晨用药前采集肘静脉血3mL检测谷浓度。连续给药第6天用药和采血同单次给药药动学试验。
　　应用DAS3.2.3软件估算药动学参数，SPSS17.0对药动学参数进行统计分析。
　　结果:
　　(1)建立的LC-MS/MS法能准确测定人血浆中瑞吡司特代谢物MY-1250的浓度。内源性物质不干扰待测物和内标的测定，血浆中瑞吡司特代谢物MY-1250的浓度在2.000～1500ng·mL-1范围内线性良好，最低定量限为2.000ng·mL-1。
　　(2)瑞吡司特片在中国健康志愿者中的药动学研究。
　　剂量对药动学的影响:在150～450mg剂量范围内，代谢产物MY-1250药代动力学参数AUC0-48h、AUC0-∞和Cmax与剂量没有明显的线性相关关系。低、中、高剂量组间代谢产物MY-1250药代动力学参数Tmax、t1/2、 MRT0-∞、Vd、CL/F均无显著性差异，但MRT0-t有显著性差异(P＜0.05)。
　　多次给药对药动学的影响:与单次空腹给药相比，受试者多次空腹口服150mg瑞吡司特片后代谢产物MY-1250无蓄积倾向。
　　性别对药动学的影响:各剂量组不同性别受试者的药动学参数通过对男女分组进行统计分析，除450mg组女性受试者的lnAUC*0-∞和CL/F与男性受试者相比有显著性差异，其他均无显著性差异。
　　结论:
　　150～450mg剂量范围内，瑞吡司特片在健康受试者体内不呈线性药动学特征。受试者连续服用150mg瑞吡司特片(τ=12h)后，血浆中代谢产物MY-1250在体内不存在蓄积作用，多次给药不影响其吸收和代谢速度。性别仅对高剂量组(450mg)的部分药动学参数有影响。

目录

声明

摘要

前言

第一章 人血浆中瑞吡司特代谢物MY-1250浓度测定方法的建立和确证

前言

1 材料

1．1 仪器

1．2 试剂

2 方法

2．1 分析条件

2．2 溶液的配制

2．3 样本的处理和测定

2．4 标准曲线血浆样本的制各和测定

2．5 质控血浆样本的制备和测定

2．6 特异性

2．7 标准曲线及线性范围

2．8 最低定量限

2．9 精密度与准确度

2．10 基质效应

2．11 提取回收率

2．12 稳定性

2．13 稀释试验

2．14 残留试验

3 结果

3．1 特异性

3．2 标准曲线及线性范围

3．3 最低定量限

3．4 精密度与准确度

3．5 基质效应

3．6 提取回收率

3．7 稳定性

3．8 稀释试验

3．9 残留试验

4 讨论与结论

第二章 瑞吡司特片在中国健康志愿者中的药动学研究

1 对象与方法

2 结果

2．1 人口学特征

2．2 低、中、高剂量单次给药药动学研究

2．3 多次给药药动学研究

2．4 性别对药动学参数的影响

2．5 主要药代参数与国外参数的比较

3 讨论与结论

总结与展望

参考文献

综述 白三烯受体拮抗剂用于儿童哮喘和腺样体肥大的治疗研究进展

英文缩略词

攻读学位期间参与课题与发表论文

致谢