橡胶膏剂低敏基质配方预混剂及应用研究

摘要

橡胶膏剂是指药材、药材提取物或化学药物与骨架材料、增粘剂、填充剂和软化剂组成的基质混匀后，涂布于裱褙材料上制成的贴膏剂，临床使用时粘贴于皮肤上，通过透皮吸收发挥局部治疗和全身治疗的作用。其使用方便，疗效确切，避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，经皮给药传递的橡胶膏剂比口服给药更稳定地直接进入血液，使用方便，无疼痛。但目前传统的橡胶膏剂存在安全性的问题，而过敏作为安全性问题之一，为本文研究重点。因此本文从骨架材料、溶媒、透皮促进剂等基质辅料与基质预混剂的配比等各方面入手，将导致过敏的各个辅料进行优选以及精制处理，对基质配方中的骨架材料、增粘剂、填充剂与软化剂进行单因素考察以及均匀设计研究，在保证有效性的前提下，降低橡胶膏过敏性，提高橡胶膏剂的安全性。本文的主要研究内容如下：
　　 第一章针对橡胶膏剂中引起过敏反应的过敏原进行系统的分析，并提出相应的解决对策。总结了骨架材料、增粘剂、填充剂、软化剂、溶媒、透皮吸收促进剂、裱褙材料等辅料的中外文献研究，以及研究人员在Ⅳ型过敏反应研究中采用的实验模型研究进展，包括猴模型、小型猪模型、豚鼠模型和小鼠模型，并将本实验室对橡胶膏剂研究成就进行汇总分析，为橡胶膏剂的过敏性研究奠定了坚实的基础。
　　 第二章进行低敏化研究橡胶膏剂中的共性技术，包括溶媒、基质配方预混剂、药物、裱褙材料等方面。溶媒的性质不仅影响到橡胶膏剂的成型性，而且对皮肤会产生刺激性，本文比较了不同溶媒的挥发速率、过敏性、溶胶速率以及溶剂残留量，筛选出性能较佳的橡胶膏剂溶媒材料，以降低由溶媒导致的橡胶膏剂的过敏性。
　　 橡胶及其衍生物具有粘性、弹性、低传热性、不透气性、不透水性等性能，用来作为橡胶膏剂的骨架材料，但是其中含有的多种水溶性蛋白质，是引起皮肤过敏的过敏原。本文首次将经过采用KH-550修饰后的Fe3O4磁石精制处理去蛋白的橡胶及其衍生物用于橡胶膏剂中，具有独特的创新性。橡胶及其衍生物中水溶性蛋白质含量均有显著性降低,5号胶与TMR被去蛋白效果优于越南胶，而后选取处理后的5号胶与处理后的TMR进行配比研究，结果为4g去蛋白处理后的5号胶和4g去蛋白处理后的TMR的组合作为骨架材料，过敏率最低，用于后续研究中。
　　 在前期研究的基础上，选取纯化松香与氢化松香作为增粘剂配比的材料，氧化锌与二氧化硅作为填充剂配比的材料，羊毛脂、凡士林与橄榄油作为软化剂配比的材料。5g纯化松香与3g氢化松香的组合组成的增粘剂，导致小鼠过敏率最低。5g氧化锌与2g二氧化硅的组合作为填充剂导致小鼠过敏率最低，正交试验优选结果表明，羊毛脂0.8mL，凡士林1.0mL，橄榄油1.2mL的组合作为软化剂导致小鼠过敏率最低。采用U*9(94)均匀设计表，将骨架材料、增粘剂、填充剂和软化剂作为4个因素进行9水平试验，分析表明，当骨架材料、增粘剂、填充剂和软化剂的配比为8.0∶7.7∶7.0∶3.2时，所得预混剂的过敏性最低，验证试验表明最佳配比组过敏率最低，与理论值相符，本文首次筛选出了橡胶膏剂低敏基础配方预混剂，具有创新性。
　　 橡胶膏剂中药物起到主导处方有效性的作用，然而某些药物会对皮肤形成刺激性，本文针对橡胶膏剂中药物的共性部分—透皮吸收促进剂进行研究，以此为模板研究如何降低药物引起的过敏反应。本文使用包合制剂技术将其制各成包合物，与物理混合物相比，降低了对大白兔皮肤的急性刺激性，保证了制剂的安全性。
　　 透气性关系到裱褙材料对人体是否会产生皮肤刺激性，而弹性关系到药物释放，即药物的有效性。本文比较棉布、弹性布、化纤布、无纺布等裱褙材料的透气性与弹性模量，试验结果为无纺布性价比最高，所以本文选用无纺布作为裱褙材料。
　　 第三章对低敏透骨灵橡胶膏进行过敏性评价，分别进行了急性毒性试验、长期毒性试验和过敏性实验，结果表明，自制组、市售组对完整皮肤无刺激性，自制组对破损皮肤具有轻度刺激性，市售组对破损皮肤具有刺激性。以胸腺指数、脾脏指数、CD4+水平作为过敏性指标，进行Ⅳ型超敏反应考察，市售组与阴性对照组具有显著性差异，而白制组与阴性对照组并无显著性差异，说明白制组过敏性低于市售组。
　　 第四章对低敏透骨灵橡胶膏进行有效性评价，分别采用高效液相色谱分析测定透骨灵橡胶膏中槲皮素、原儿茶酸和乌头碱的含量；气相色谱法测定其中樟脑、薄荷脑与冰片的含量；体外透皮试验评价药物的皮肤透过率；组织匀浆法考察膏剂在动物体内的动态过程；以及热板法与抗蛋清所致足肿胀实验分析透骨灵橡胶膏镇痛抗炎的药效。各实验结果表明低敏透骨灵橡胶膏的有效性显著性优于市售的透骨灵橡胶膏，说明低敏基础配方预混剂具有优良的药物相容性以利于药物释放。
　　 第五章对全文工作进行总结与展望。