水溶性近红外苝酰亚胺的合成及其在光声成像中的应用

摘要

近年来，具有近红外吸收的光声成像因其高对比度、高分辨率、高穿透性的特点得到广泛的关注。然而传统的光声成像造影剂如无机金纳米颗粒、有机小分子染料等存在毒性大，修饰困难等缺点，制约了光声成像的发展。
　　作为有机半导体材料的一类，3,4,9,10-苝四甲酰二亚胺及其衍生物（PDIs）因其稳定的光、热、化学性能，优异的光学性质和易于修饰的优点，已经在生物领域得到广泛应用。此外，通过对其进行水溶性修饰，调控吸收光谱至近红外区域，以及利用苝核的π-π堆积后，即可制备具有近红外吸收的水溶性苝酰亚胺光声造影剂。
　　本文将苝酰亚胺作为基础材料，制备两类新型光声造影剂。一类通过苝酰亚胺和四氧化三铁纳米粒子（Fe3O4）有机无机杂化，从而制备具有光声和磁共振双模式成像的造影剂；另一类通过4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯钠盐（sulfo-SMCC）将缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽(cRGD)和苝酰亚胺进行生物偶联，从而制备对早期血栓具有靶向作用的光声造影剂。
　　（1）设计和制备通过苝酰亚胺和四氧化三铁有机无机杂化用于光声和磁共振双模式成像的造影剂（APPA-Fe3O4@PDI-PEG500-PMAA）。研究其光物理性质、分散性和结构稳定性等。实验表明，APPA-Fe3O4@PDI-PEG500-PMAA具有良好的水溶性，通过π-π堆积引起光谱红移，在近红外具有宽而强的吸收。在水中自组装成48nm的粒子，可以通过高通透性和滞留效应（EPR效应）在肿瘤位置富集。将造影剂置于血清24h后，结构依旧保持稳定。
　　（2）对制备的APPA-Fe3O4@PDI-PEG500-PMAA造影剂进行相关的生物表征。探究其成像（光声、磁共振）性能和光热性能。实验表明，该造影剂具有较小的细胞毒性，浓度为1mg/mL的APPA-Fe3O4@PDI-PEG500-PMAA与Hela细胞共培养24h后，依然有88%的细胞存活下来。光声成像实验表明，该造影剂的光声信号强度和浓度呈良好的线性关系，在通过尾静脉注射造影剂4h后即可达到光声信号的最大值并且其强度在之后的2h内稳定不变。磁共振成像数据表明，APPA-Fe3O4@PDI-PEG500-PMAA是一种典型的T2成像造影剂，其Fe浓度与横向弛豫速率具有良好的线性关系，横向弛豫率为113.65mM-1s-1。在730nm的激光照射4min后，浓度为1mg/mL的APPA-Fe3O4@PDI-PEG500-PMAA的温度可以升高近27℃，具有很好的光热效应。
　　（3）设计和制备通过cRGD多肽对早期血栓具有靶向作用的苝酰亚胺光声造影剂（cRGD-PDI NPs）。研究其光物理性质和稳定性（光稳定性和结构稳定性）。实验表明，该造影剂具有良好的水溶性，溶解度为10mg/mL，在600-750nm的近红外区域具有宽而强的吸收。此外，在635nm的激光照射30min后，cRGD-PDI NPs的最大吸收强度没有明显减弱，置于血清中48h后，依旧具有完整的形态，证明cRGD-PDI NPs具有良好的光稳定性和结构稳定性。

目录

声明

第一章 绪论

1.1引言

1.2光声成像的介绍

1.3苝酰亚胺的介绍

1.4苝酰亚胺光声成像造影剂的介绍

1.5本论文选题设计思路及创新点

第二章 苝酰亚胺螯合四氧化三铁双模式成像造影剂的制备

2.1引言

2.2实验部分

2.3结果分析

2.4本章小结

第三章 苝酰亚胺螯合四氧化三铁双模式成像造影剂的表征

3.1引言

3.2实验部分

3.3结果分析

3.4本章小结

第四章 对早期血栓靶向的苝酰亚胺光声造影剂的制备

4.1引言

4.2实验部分

4.3结果分析

4.4本章小结

第五章 总结与展望

5.1 总结

5.2 展望

参考文献

附录1 部分化合物的NMR

附录2 攻读硕士学位期间撰写的论文

附录3 攻读硕士学位期间参加的科研项目

致谢