1-氨基-2-氟环丙烷的合成研究

摘要

西他沙星(Sitafloxacin)是一种新型的广谱氟喹诺酮类抗菌药物，拥有优异的广谱抗菌活性，且毒副作用较小。西他沙星的化学结构中包含了一个cis-2-氟环丙烷特征基团，这正是其拥有良好药理学特性和较低的副作用的主要原因。此特征基团的引入需合成(1R，2S)-1-氨基-2-氟环丙烷，为其探索一种经济的，适合于工业化生产的合成方法是此文的主要研究内容。
　　本文通过查阅相关文献简要介绍了喹诺酮类药物的发展以及(1R，2S)-1-氨基-2-氟环丙烷的合成路线，通过总结各路线的优缺点，设计并探索了两种合成方法:方法一，制备1-氯-1-氟乙烯，并与重氮乙酸乙酯经过渡金属催化剂催化环丙烷化;方法二，以烯丙醇为原料制备烯丙基苄基醚，并与二溴氟甲烷在相转移催化反应条件下环丙烷化。实验发现方法一环丙烷化时反应较少，主要发生了重氮乙酸乙酯自身的偶联反应;方法二取得了良好的效果为可行性路线。以烯丙醇为原料，引入苄基保护基制得烯丙基苄基醚，再经环丙烷化反应得到2-溴-2-氟-1-苄氧甲基环丙烷，然后经催化氢解制得2-溴-2-氟-1-羟甲基环丙烷，最后经高锰酸钾氧化制得2-溴-2-氟环丙烷甲酸，总收率42.2％。实验中对各步骤合成方法及合成工艺进行选择和优化，结果为:选择以苄基作为羟基保护基，确定反应投料比为n（烯丙醇）∶n（氯化苄）=2.5∶1、反应温度65℃，收率98.5％;环丙烷化反应选择以二氯甲烷作为有机相，以苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂在4～6℃反应，确定反应投料比为n（烯丙基苄基醚）∶n（二溴氟甲烷）=1.0∶1.2，收率51.3％;脱苄基反应选择了钯碳催化氢解的方法并确定了氢气的合适压力为1.5Mpa，收率98.2％;氧化反应时，选择以高锰酸钾作为氧化试剂在45℃的碱性条件下反应，收率85.1％。各中间体及产物经IR、MS、GC-MS、1HNMR、13CNMR等方法进行了表征确认。

目录

声明

摘要

1．绪论

1．1 概述

1．1．1 课题研究背景

1．1．2 喹诺酮类抗菌药简介

1．1．3 氟喹诺酮类药物的构效关系

1．2 西他沙星简介

1．2．1 西他沙星的化学结构

1．2．2 西他沙星的应用价值

1．3 西他沙星的合成简介

1．3．1 西他沙星合成方法

1．3．2 中间体(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2．4]庚烷合成简介

1．3．3 西他沙星中间体(1R,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷合成简介

1．3．4(1R,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷合成方法总结

1．4 本文研究内容

2 实验部分

2．1 实验条件

2．1．1 实验仪器

2．1．2 分析仪器

2．1．4 实验试剂

2．1．3 色谱分离

2．2 合成路线一：过渡金属催化环丙烷化

2．2．1 1-氟-1-氯乙烯的合成

2．2．2 重氮乙酸乙酯的合成

2．2．3 催化剂的合成

2．2．4 2-氯-2-氟环丙甲酸乙酯的合成

2．2．5 小结

2．3 合成路线二：相转移催化环丙烷化

2．3．1 烯丙基苄基醚的合成

2．3．2 2-溴-2-氟-1-苄氧甲基环丙烷的合成

2．3．3 2-溴-2-氟-1-羟甲基环丙烷的合成

2．3．4 2-氟-1-羟甲基环丙烷的合成

2．3．5 路线的改进

2．3．6 2-溴-2-氟环丙烷甲酸的合成

2．3．7 小结

3．实验结果与讨论

3．1 合成烯丙基苄基醚的机理与工艺

3．1．1 合成机理推测

3．1．2 合成工艺优化

3．2 合成2-溴-2-氟1-苄氧甲基环丙烷的机理与工艺讨论

3．2．1 合成机理推测

3．2．2 合成工艺优化

3．3 合成2-溴-2-氟-1-羟甲基环丙烷机理与工艺讨论

3．3．1 合成机理推断

3．3．2 合成工艺优化

3．4 合成2-溴-2-氟环丙烷甲酸机理与工艺讨论

3．4．1 合成机理推断

3．4．2 合成工艺优化

3．5 关于手性拆分

4 总结

4．1 结论

4．2 课题展望及进一步研究建议

4．2．1 课题展望

4．2．2 进一步研究建议

致谢

参考文献