基于氨基酸修饰的维生素D2衍生物合成与生物活性

摘要

维生素D2衍生物的生物活性与其结构具有密切的关系，对于维生素D2的化学修饰一直都是维生素D2的研究热点方向之一。本文通过对维生素D2的结构进行化学改造，合成了10种新型维生素D2衍生物，并且对它们其中的部分化合物的抗癌活性进行了初步探索。
　　首先，我们以维生素D2为原料经过高锰酸钾氧化，四乙酸铅氧化，硼氢化钠还原等步骤制备出关键中间体化合物3.4,基于药效基团拼接原理，我们以将维生素D2或化合物3.4为原料与Boc-L-氨基酸经过Steglich酯化、Lewis酸催化（三氟乙酸催化）脱N-Boc保护合成4种L-氨基酸修饰的骨架保留的维生素D2衍生物及4种L-氨基酸取代A环的维生素D2衍生物;其次，我们以D-葡萄糖为原料经过碳苷化，酰化反应，脯氨酸-DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)催化的aldol反应合成2种具有药效的乙酰葡萄糖碳苷糖，后经过酯化反应合成2种具有潜在药效的新型碳苷糖类维生素D2衍生物，其中，脯氨酸-DIPEA催化效果相比文献报道具有反应速度快，产率高的优点，未有文献报道过。
　　最后，我们利用MTT法对之前所合成的部分目标化合物进行抗肿瘤增殖生物活性探讨，测试部分化合物在不同浓度下对人体肝癌细胞(Hep G2)、人乳腺癌细胞(MCF-7)的抑制率。我们发现其中部分化合物表现出良好的抑制活性，特别地，化合物2.4d对于人肝癌细胞株（Hep G2细胞），化合物2.4a对于人乳腺癌细胞株（MCF-7细胞）表现出更好的抗肿瘤增殖活性。

目录

声明

摘要

1 绪论

1．1 维生素D的发现与其生理代谢简介

1．2 维生素D的A环修饰研究概况

1．2．1 骨架保留的维生素D衍生物研究概况

1．2．2 取代A环的维生素D衍生物研究概况

1．3 氨基酸在抗肿瘤药物修饰中的作用

1．4 碳苷糖类药物的合成及其生理活性

1．5 酸敏体系氨基保护基脱保护方法研究概况

1．6 基于aldol反应催化合成碳苷糖方法研究概况

1．7 本论文研究目的

1．8 本论文主要研究内容

2 氨基酸修饰的骨架保留的维生素D2衍生物的合成

2．1 实验试剂和仪器

2．1．1 实验试剂

2．1．2 实验仪器

2．2 氨基酸修饰的骨架保留的维生素D2衍生物的合成

2．2．1 合成路线

2．2．2 实验操作

2．2．3 结果与讨论

2．3 本章小结

3 氨基酸取代A环的维生素D2衍生物合成

3．1 实验试剂和仪器

3．2 氨基酸取代A环的维生素D2衍生物合成

3．2．1 合成路线

3．2．2 实验操作

3．2．3 结果与讨论

3．3 本章小结

4 碳苷糖修饰维生素D2衍生物研究

4．1 实验试剂和仪器

4．2 维生素D2-琥珀酸-乙酰葡萄糖碳苷缀合物的合成

4．2．1 合成路线

4．2．2 实验操作

4．2．3 结果与讨论

4．3 本章小结

5 生物活性研究

5．1 实验试剂和仪器

5．2 实验原理

5．3 实验部分

5．3．1 细胞培养基选择

5．3．2 药物浓度配置

5．3．3 MTT实验操作

5．4 结果与讨论

5．4．1 目标化合物对人体肝癌细胞(Hep G2)的MTT实验结果分析

5．4．2 目标化合物对人体乳腺癌细胞(MCF-7细胞)的MTT实验结果分析

5．5 本章小结

6 结论

6．1 本论文小结

6．2 本论文创新点

6．3 本论文存在的不足

致谢

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文和出版著作情况

攻读硕士学位期间参加的科学研究情况

附录