雌激素调节β2肾上腺素受体-G蛋白信号通路抗心肌损伤的研究

摘要

目的：本研究旨在探讨雌激素对儿茶酚胺诱导的心肌损伤是否有保护作用，并进一步探讨这种作用是否与β2-肾上腺素受体(β2-adrenergic receptor，β2AR)-G蛋白信号通路有关。
　　方法：给予假手术(Sham)大鼠和双侧卵巢切除(OVX)大鼠，经颈静脉推注肾上腺素(EPI，8.56×10-8moles/100g)制作急性心肌损伤大鼠模型。肾上腺素静脉给药后，用PowerLab数据采集系统记录大鼠左心室血流动力学变化。测定血浆肌钙蛋白(cardiac troponin I，cTnI)和cAMP的浓度，心肌细胞Gαs和Gαi蛋白的表达含量。ICI118，551预处理Sham和OVX大鼠后，重复实验测定上述指标。进一步，我们利用皮下注射异丙肾上腺素(ISO，5mg/kg/d×10days)制作慢性心肌损伤大鼠模型。成年雌性SD大鼠随机分为五组:Sham组，OVX组，OVX加雌激素组(OVX+E2)，OVX加异丙肾上腺素组(OVX+ISO)，OVX加雌激素和异丙肾上腺素组(OVX+E2+ISO)。测定各组大鼠血流动力学指标、血浆脑钠肽(BNP)和cAMP浓度;分离五组大鼠心肌细胞，测定单个细胞的收缩功能和杆状率，心肌细胞Gαs和Gαi蛋白的表达含量。我们还测定了大鼠血浆雌激素、去甲肾上腺素和肾上腺素浓度。
　　结果：在急性心肌损伤大鼠模型中，静脉注射肾上腺素后Sham和OVX大鼠左心功能表现为:在最初的2分钟急剧增加，而后逐渐下降直到低于正常水平，Sham大鼠左心功能约在15-20分钟内逐渐恢复到正常水平，而OVX大鼠左心功能保持在低于正常水平;两种大鼠造模后血浆cTnI水平均升高，但是OVX大鼠血浆cTnI水平较Sham大鼠升高明显，上述结果提示雌激素缺乏影响大鼠心功能的恢复，加重心肌细胞损伤。用选择性β2AR阻断剂ICI118，551预处理后，比较上述指标，两种大鼠之间没有显著性差异，提示雌激素对心肌的保护作用与β2AR有关。急性损伤时各组大鼠心脏中Gαs和Gαi蛋白的表达含量没有显著性差异。OVX+EPI组较Sham+EPI组血浆cAMP水平下降，ICI118，551预处理后上述差异消失。在异丙肾上腺素诱导的慢性心肌损伤大鼠模型中，心功能、单个心肌细胞的收缩功能和杆状率显著降低，血浆BNP水平升高，心脏Gαi蛋白的表达含量增加，血浆cAMP水平降低。雌激素补充在一定程度上改善了大鼠的心功能，增强了心肌细胞收缩功能，提高了杆状率，降低了血浆BNP水平，抑制Gαi蛋白的过度表达，增加了血浆cAMP含量;然而，Gαs蛋白的表达含量没有变化。去卵巢六周后血浆雌激素浓度显著降低，血浆肾上腺素和肾上腺素浓度显著升高。
　　结论：1.在急性心肌损伤研究中发现，雌激素缺乏加重了肾上腺素的心脏毒性且这种效应与β2AR有关;进一步研究表明雌激素缺乏导致β2AR-Gαs-cAMP通路活性降低，加重了心肌损伤。2.在慢性心肌损伤的研究中发现，雌激素抑制Gαi的过度表达，维持了Gαi和Gαs蛋白的平衡，抑制心室重塑从而对慢性心肌损伤发挥保护作用。3.雌激素对心脏的保护作用，可能与雌激素调节血浆肾上腺素和去甲肾上腺素浓度有关。

目录

研究生个人简介

缩略词表

摘要

前言

材料和方法

1 材料

2 方法

结果

讨论

结论

参考文献

雌激素对应激性心肌病保护作用的研究进展 综述

攻读硕士学位期间发表学术论文

临床培训小结

致谢

声明

论文审阅认定书