吉西他滨在大鼠脑胶质瘤模型中的药动学研究及冰片对其药动学的影响

摘要

第一部分吉西他滨在大鼠脑胶质瘤模型中的药动学研究
　　目的：考察不同给药方式后，吉西他滨在脑胶质瘤模型肿瘤区域及外周血的药动学特征。
　　方法：将24只SPF级SD大鼠随机分为2组，瘤腔给药组及腹腔给药组，各组大鼠每只脑内接种2×105个9L脑胶质瘤细胞，瘤腔给药组于接种后第5天在立体定位仪下向瘤腔内注射0.64 mg/kg吉西他滨，腹腔给药组则于接种后第5天腹腔注射150 mg/kg吉西他滨，利用微透析采样技术收集给药后各时间点肿瘤组织透析液，并眼眶取血分离血浆，后采用UPLC-MS/MS检测技术检测样品药物浓度，利用Phoenix WinNonlin软件分析各项药动学参数。
　　结果：
　　1.腹腔给药组:吉西他滨在血液的半衰期(T1/2)为4.29±2.29 h、达峰时间(Tmax)为0.33±0.12 h、药时曲线下面积(AUC)为117132.13±37692.62 h*ng/ml、单位剂量药时曲线下面积（单位剂量AUC）为780.88±251.28 h*ng/ml、滞留时间（MRT）为3.36±1.05 h;吉西他滨在脑肿瘤区域的T1/2为2.97±1.71 h、Tmax为1.5±1.01 h、AUC为51661.71±14570.86 h*ng/ml、单位剂量AUC为344.41±97.14 h*ng/ml、MRT为3.35±0.74 h;药物从外周血渗透入脑内肿瘤组织的通透率(PR)为0.28±0.18。
　　2.瘤腔给药组:吉西他滨在血液的T1/2为5.64±1.51 h、Tmax为1.13±0.67 h、AUC为2354.35±702.43 h*ng/ml、单位剂量AUC为3678.67±1097.55 h*ng/ml、MRT为8.28±2.37 h;吉西他滨在脑肿瘤区域的T1/2为2.03±1.76 h、Tmax为0.17±0.00 h、AUC为485.69±225.76 h*ng/ml、单位剂量AUC为758.89±352.75 h*ng/ml、MRT为1.73±0.66 h;药物从肿瘤组织扩散至外周血的PR为4.37±1.47。
　　3.瘤腔给药组组内比较，吉西他滨在肿瘤组织的T1/2、 AUC及MRT均低于血液，差异具有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01)，腹腔给药组组内比较，吉西他滨在肿瘤组织的T1/2、 AUC均低于血液，差异具有统计学意义(P＜0.05，P＜0.05);瘤腔给药组与腹腔给药组组间比较，瘤腔给药组吉西他滨在肿瘤区域和外周血单位剂量AUC均高于腹腔给药组，差异具有统计学意义(P＜0.01，P＜0.05)，同时，瘤腔给药组吉西他滨在肿瘤区域MRT低于腹腔给药组，在外周血MRT高于腹腔给药组，差异具有统计学意义（P＜0.05，P＜0.05）;此外，瘤腔给药后药物从肿瘤组织扩散至外周血比腹腔给药后药物从外周血渗透至肿瘤组织的PR高，两者差异具有统计学意义(P＜0.01)。
　　结论：
　　1.大鼠脑胶质瘤模型中，腹腔给药与瘤腔给药后吉西他滨在肿瘤组织的消除速率与均高于外周血，同时外周血药物分布量均高于肿瘤组织。单位剂量下，瘤腔给药后药物在肿瘤组织的分布量大于腹腔给药，但滞留时间较短。
　　2.大鼠脑胶质瘤模型中，腹腔给药后吉西他滨能够透过血瘤屏障(BTB)大量到达肿瘤组织，瘤腔给药后药物迅速大量外排至外周，提示血瘤屏障可能存在通透性升高。
　　第二部分冰片对吉西他滨在大鼠脑胶质瘤模型中药动学的影响
　　目的：探究大鼠脑胶质瘤模型中冰片对吉西他滨药动学的影响。
　　方法：将18只SPF级SD大鼠随机分为三组，分别为正常组，对照组及冰片组，除正常组外，其余各组每只脑内接种2×105个9L脑胶质瘤细胞，接种五天后，正常组腹腔注射150 mg/kg吉西他滨，对照组腹腔注射150 mg/kg吉西他滨并灌胃给予不含冰片的溶媒2ml，冰片组腹腔注射150 mg/kg吉西他滨并灌胃给予300mg/kg冰片混悬溶液，给药后利用微透析采样技术按时间点收集脑肿瘤侧透析液，后采用UPLC-MS/MS检测技术检测样品药物浓度，并利用Phoenix WinNonlin软件分析药代动力学参数。
　　结果：冰片组脑内AUC及半衰期低于对照组，MRT高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05);对照组脑内AUC高于正常组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
　　结论：大鼠脑胶质瘤模型中，肿瘤部位血瘤屏障通透性高于正常血脑屏障;冰片能够逆转血瘤屏障的通透性升高，并减缓肿瘤组织内吉西他滨的消除。

目录

研究生个人简介

缩略词表

第一部分 吉西他滨在大鼠脑胶质瘤模型中的药动学研究

摘要

前言

材料和方法

1 材料

2 方法

结果

讨论

结论

第二部分 冰片对吉西他滨在大鼠脑胶质瘤模型中药动学的影响

摘要

前言

材料和方法

1 材料

2 方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述

攻读硕士学位期间发表学术论文

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