抗抑郁药盐酸舍曲林的合成工艺研究

摘要

舍曲林是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂中的一种,由美国辉瑞公司在20世纪90年代初开发上市,能帮助提高机体的能力,有效地减轻病人的抑郁症状,包括烦躁情绪,并能减轻持续性的疲劳症状以及焦虑状态。盐酸舍曲林作为一种新型的抗抑郁药物,正在临床上受到越来越多人的青睐。
　　 本文以邻二氯苯与1-萘酚为原料,以无水三氯化铝为催化剂,经过傅克反应得到舍曲林的重要中间体4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮,再与甲胺的醇溶液进行缩合得到舍曲林亚胺,经过还原得到顺式舍曲林,再以D-(-)扁桃酸为手性拆分剂进行旋光拆分,成盐得到具有药学活性的顺式右旋舍曲林盐酸盐。
　　 在合成中间体4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮时,本文以反应物之一的邻二氯苯直接为反应溶剂,并采用单因素实验法和正交实验法确定最佳实验条件。在舍曲林亚胺的合成中,本文参考其他资料,并根据反应原理,加入甲酸作为催化剂,加速了反应的进行。在对舍曲林亚胺还原时,本文选择了几种不同的还原方法,对比了硼氢化钠为催化剂,丙二酰氧基硼氢化钠介入的还原,钯碳为催化剂的加氢还原,结果表明钯碳为催化剂加氢还原效果最佳,在常压下即可以完成对舍曲林亚胺的还原。
　　 反应过程中以TLC跟踪反应,所得的中间体和最终产物的结构以红外光谱,核磁共振,熔点确认。
　　 本工艺总产率超过20％,[a]20D=+38.3(C=2.0甲醇),手性柱:99％以上。未造成严重污染,成本较低,操作安全,具有放大生产的可行性。

目录

文摘

英文文摘

第一章 绪论

1.1 抑郁症简介

1.1.1 抑郁症现状

1.1.2 抑郁症的病因及发病机制

1.2 抑郁症的治疗方法

1.2.1抗抑郁药物及其种类

1.3 抗抑郁药物盐酸舍曲林

1.4 实验研究的目的与意义

第二章 合成路线的选择

2.1 不对称合成

2.2 常规的化学合成一分离法

2.2.1 以4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮为中间体的合成

2.2.2 其他的化学合成-分离法

2.3 引入手性源的化学合成

2.4 实验试剂与仪器

2.4.1 实验试剂

2.4.2 实验仪器

第三章 中间体4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮的合成

3.1 合成路线

3.2 实验步骤

3.3 合成工艺的优化

3.3.1 单因素实验

3.3.2 正交实验

3.4 产物结构的确认

3.4.1 熔点测定

3.4.2 红外光谱

3.4.3 1H核磁共振光谱

3.4.4 HPLC谱图

3.5 本章小结

第四章 Cis-舍曲林盐酸盐的合成

4.1 舍曲林亚胺的制备

4.1.1 反应机理

4.1.2 实验步骤

4.1.3 合成工艺的优化

4.2 舍曲林亚胺的还原与成盐

4.2.1 丙二酰氧基硼氢化钠还原法

4.2.2 硼氢化钠还原法

4.2.3 催化氢化法

4.3 产物结构的确认

4.3.1 熔点测定

4.3.2 红外光谱

4.4 本章小结

第五章 Cis-1S,4S-舍曲林扁桃酸盐的合成

5.1 舍曲林的拆分方法

5.1.1 高效毛细管电泳(HPCE)法拆分

5.1.2 液相色谱法拆分

5.1.3 化学法拆分

5.2 实验步骤

5.3 合成工艺的优化

5.3.1 Cis-舍曲林盐酸盐的水解条件

5.3.2 反应温度的确定

5.3.3 反应时间的确定

5.3.4 最佳反应条件的重现性实验

5.4 产物的结构确认

5.4.1 熔点测定

5.4.2 红外光谱

5.5 本章小结

第六章 Cis-1S, 4S-舍曲林盐酸盐的合成

6.1 实验步骤

6.2 合成工艺的优化

6.2.1 Cis-1S, 4S-舍曲林扁桃酸盐的水解条件

6.2.2 反应温度的确定

6.2.3 反应时间的确定

6.2.4 最佳反应条件的重现性实验

6.3 产物结构确认

6.3.1 熔点测定

6.3.2 1HNMR核磁共振光谱

6.3.3 毛细管电泳

6.4 本章小结

第七章 结论

参考文献

致谢

作者简历