包含β-环糊精的温敏性微凝胶的合成及控制释放性能的研究

摘要

随着现代医学的不断进步，为了将药物精确作用于病变部位（靶向输送），并在满足疗效的前提下减少投入剂量，以便减轻身体毒性反应，就需要药物输送体系具有精确控释或缓释的能力。环糊精最显著特征就是具有“内疏水、外亲水”的锥形空腔结构，能与许多化合物进行包合，是近代生物制药及剂型研究的重要功能材料。大量研究都表明其不但能大大提高载体材料对药物分子的负载能力，并表现出一定的缓释效果;然而当前大多数的环糊精改性药物载体材料还缺乏根据外界条件变化进行智能化控制释放的能力，这限制了这种新型药物载体材料的进一步发展应用。
　　聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)是长期以来备受关注的温敏性材料，以其为代表的具有低临界溶解温度(LCST)特征的温敏性聚合物在高分子智能材料中扮演着重要角色。当温度超过LCST时，PNIPAM高分子链会由舒展状态变为收缩状态，分子链由亲水性变为疏水性。利用这种特性可以合成温敏性微凝胶，实现通过调节环境温度对药物分子的吸附与释放进行调节和控制，使其成为具有重要应用价值的药物释放载体。
　　本实验根据当前对药物载体材料提出的迫切需求，设计出一类新型的温敏性微凝胶，希望利用环糊精单元的独特环状空腔大大提升载体材料对药物分子的负载能力;同时利用PNIPAM的温敏特性对药物的释放行为进行智能化控制，从而制备得到一种具有大载药量的智能化药物载体材料。本研究首先以丙烯酸单体对β-环糊精进行双键改性，制得丙烯酸-β-环糊精酯，随后将丙烯酸-β-环糊精酯与适量交联剂BIS共聚合成了环糊精微凝胶，再对环糊精微凝胶进行溴化反应，最后通过电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGET ATRP)反应接枝温敏性的聚异丙基丙烯酰胺长链，并利用多种测试手段对温敏性微凝胶进行分析与表征。另外，因为不同粒径的微凝胶会有不同的应用价值，传统的微凝胶大部分都是块状凝胶，但其响应速率较慢，不能满足现代医学对药物载体的要求。有研究表明粒径越小的微凝胶具备更快的响应速率，因此实验还研究了反应时间、反应温度、引发剂、交联剂和分散剂对微凝胶粒径的影响，并在此基础上探讨了环糊精微凝胶的合成机理。
　　最后以亚甲基蓝为药物模型，分别在不同温度下对环糊精微凝胶和温敏性微凝胶的吸附释放性能进行研究，并研究在25℃与37℃交替变化温度下的释放行为。通过数据分析，微凝胶中大量环糊精单元的存在使其对底物分子表现出良好的负载能力，对亚甲基蓝的吸附量达到128.3mg/g，是传统微凝胶对亚甲基蓝吸附量的10倍。由于微凝胶表面温敏性聚N-异丙基丙烯酰胺的存在，在37℃下的吸附量低于25℃的吸附量，同样，37℃下的释放速率也低于25℃的释放速率，这证明了温敏性微凝胶具有良好的可控吸附与释放性能。最后利用Ritger-Peppas方程研究了微凝胶的释药动力学，探索其释药机理，结果表明亚甲基蓝的主导释放机制为non-Fickian扩散机理。

目录

声明

摘要

第一章 前言

1．1 温敏性微凝胶的简介

1．1．1 低温溶胀型微凝胶

1．1．2 高温溶胀型微凝胶

1．1．3 温敏性微凝胶的药物控释应用

1．2 环糊精的简介

1．2．1 环糊精的性质

1．2．2 环糊精的药物控释应用

1．3 活性自由基聚合的简介

1．3．1 原子转移自由基聚合

1．3．2 电子转移活化再生原子转移自由基聚合(ARGET ATRP)

1．4 本文研究的内容与意义

第二章 环糊精微凝胶的合成与表征

2．1 引言

2．2 实验部分

2．2．1 实验试剂

2．2．2 实验仪器

2．2．3 丙烯酸-β-环糊精酯的合成

2．2．4 β-环糊精微凝胶的合成

2．3 环糊精微凝胶的表征与分析

2．3．1 核磁共振氢谱分析

2．3．2 红外光谱分析

2．3．3 元素分析

2．3．4 综合热分析

2．3．5 激光粒度分析

2．4 结果与讨论

2．4．1 丙烯酸-β-环糊精酯的核磁共振氢谱分析

2．4．2 环糊精微凝胶的红外光谱分析

2．4．3 环糊精微凝胶的元素分析

2．4．4 环糊精微凝胶的综合热分析

2．4．5 反应条件对环糊精微凝胶粒径及粒径分布的影响

2．5 本章小结

第三章 温敏性环糊精微凝胶的合成与表征

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 实验试剂

3．2．2 实验仪器

3．2．3 环糊精微凝胶表面的溴化反应

3．2．4 温敏性环糊精微凝胶的合成

3．3 温敏性微凝胶的表征与分析

3．3．1 红外光谱分析

3．3．2 元素分析

3．3．3 综合热分析

3．3．4 激光粒度分析

3．4 结果与讨论

3．4．1 温敏性环糊精微凝胶的红外光谱分析

3．4．2 温敏性环糊精微凝胶的元素分析

3．4．3 温敏性环糊精微凝胶的综合热分析

3．4．4 温敏性环糊精微凝胶的粒径分析

3．5 本章小结

第四章 环糊精微凝胶与温敏性微凝胶的吸附／释放研究

4．1 引言

4．2 实验部分

4．2．1 实验试剂

4．2．2 实验仪器

4．2．3 亚甲基蓝溶液的紫外光谱分析

4．2．4 亚甲基蓝溶液的曲线标定

4．2．5 环糊精微凝胶与温敏性微凝胶的吸附性能研究

4．2．6 环糊精微凝胶与温敏性微凝胶的释放性能研究

4．3 释放动力学的研究

4．4 结果与讨论

第五章 结论

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间发表论文