中空二氧化硅纳米粒的制备及其作为药物载体的研究

摘要

中空二氧化硅纳米粒是具有空心球结构的纳米材料，其熔点高、生物相容性好、安全无毒，最大的优点就是具有超大的内部空腔及纳米级别的硅壳厚度，可以封装较多的药物，因而可作为药物载体，实现缓慢释药的目的。此外，中空二氧化硅纳米粒的比表面积大，在水溶液中呈高度分散状态，能使药物分散均匀，有利于增加难溶性药物的释药速率甚至起到增溶的作用。本文围绕中空二氧化硅纳米粒的制备、载药工艺及在难溶性药物高效缓释传递方面的应用开展一系列工作，主要分为以下四部分。
　　第一部分综述
　　综述主要分为三部分:第一部分重点介绍中空二氧化硅纳米粒的常用制备方法，包括模板法、无模板法，并且简单介绍了纳米粒的表征方式;第二部分主要介绍了中空二氧化硅纳米颗粒的表面修饰方法;第三部分具体介绍中空二氧化硅纳米颗粒作为药物载体应用的研究进展。
　　第二部分中空二氧化硅纳米颗粒的制备与表征
　　本部分以表面“官能化”的聚苯乙烯乳胶为模板，以正硅酸四乙酯(TEOS)为硅源，成功制得了中空二氧化硅纳米粒(Hollow Silica Nanoparticles，HSNs)。以氨水用量、TEOS用量、温度、催化剂种类为考察指标，通过单因素试验筛选出制备中空二氧化硅纳米粒的处方，结果显示:氨水用量为0.3-1.2 mL、TEOS用量为2.5-7.5 mL、催化剂为三乙醇胺、温度80℃左右。并利用透射电镜(TEM)、扫描电镜(SEM)、红外光谱（IR）、X射线衍射(XRD)等分析方法对其进行表征，TEM和SEM结果表明:所制得的中空二氧化硅纳米粒形貌为圆球形，分散性好，其粒径大小在200 nm左右，硅壳厚度在20 nm左右。IR、XRD测定结果表明:所制得的中空纳米粒主要由二氧化硅组成，且是无定型结构。
　　第三部分中空二氧化硅纳米粒载药工艺研究
　　本部分建立了高效液相色谱法测定辣椒碱-中空二氧化硅纳米粒(Cap-HSNs)中辣椒碱含量的分析方法。以自制的中空二氧化硅纳米粒作为新型药物载体，以难溶性药物辣椒碱作为模型药物，采用溶剂浸渍法制备Cap-HSNs，通过单因素试验和XRD分析方法确定了最佳载药条件:制备、洗涤溶剂均为5％吐温溶液，投药比为1∶2.5，吸附时间为60 h，超声分散10 min。以辣椒碱载药量为考察指标，通过正交试验确定了制备中空二氧化硅纳米粒的最优处方:氨水0.6 mL、TEOS5 mL、三乙醇胺0.15 mL、温度90℃。对Cap-HSNs进行体外释药研究，结果显示:Cap-HSNs中辣椒碱的释放适合在pH7.4的磷酸盐缓冲液或20％的无水乙醇溶液中进行，72小时内累积释放率分别为89.43％和74.81％，明显高于辣椒碱原料药的释放量。另外，采用数学模型对Cap-HSNs的体外释药过程进行拟合，结果显示:药物在pH7.4缓冲液、20％的无水乙醇溶液中，均按Ritger-Peppas方程释药的，具有缓释作用。
　　第四部分辣椒碱-中空二氧化硅纳米粒大鼠体内药物动力学研究
　　本部分建立了高效液相色谱法测定大鼠血浆样品中辣椒碱含量的体内分析方法。以辣椒碱原料药为对照，通过灌胃口服给药途径给予大鼠Cap-HSNs制剂，同时测定大鼠体内的血药浓度。给药试验结果显示:Cap-HSNs的AUC0-72(26349.05±1095.54 ng·h·mL-1)与辣椒碱原料药的AUC0-72(3737.35±163.51ng·h·mL-1)相比，提高了7倍，Cap-HSNs的Tmax(8 h)与辣椒碱原料药的Tmax(0.5h)相比显著增加，Cap-HSNs的MRT(51.80±2.95 h)与辣椒碱原料药的MRT(7.79±0.31 h)相比显著延长，具有持续、缓慢释放药物的特点;以辣椒碱原料药为参比，Cap-HSNs的相对生物利用度为706.59±53.31％。对Cap-HSNs进行体内外相关性考察试验，研究结果显示:体内外相关性良好(r=0.9467)。

目录

声明

摘要

引言

第一章 综述

1．1 中空二氧化硅纳米粒常见制备方法与表征方式

1．1．1 模板法

1．1．2 无模板法

1．1．3 中空二氧化硅纳米粒的表征方式

1．2 中空二氧化硅纳米颗粒表面修饰方法

1．2．1 表面物理修饰

1．2．2 表面化学修饰

1．2．3 物理、化学同步修饰

1．3 中空二氧化硅纳米粒用于载体的研究

1．3．1 中空二氧化硅纳米粒作为靶向药物的载体

1．3．2 中空二氧化硅纳米粒作为药物缓控释放的载体

1．3．3 中空二氧化硅纳米粒作为基因传递的载体

1．3．4 中空二氧化硅纳米粒作为蛋白多肽类药物的载体

1．4 展望

第二章 中空二氧化硅纳米粒的制备方法与结构表征

2．1 仪器与试剂

2．1．1 仪器

2．1．2 试剂

2．2 方法与结果

2．2．1 工艺设计思路及流程

2．2．2 TEM考察影响中空二氧化硅纳米粒形貌特征的因素

2．2．3 结构表征

2．3 讨论

2．3．1 关于中空二氧化硅纳米粒形成的原理

2．3．2 关于中空二氧化硅纳米粒制备方法的选择

2．4 小结

第三章 中空二氧化硅纳米粒载药工艺研究

3．1 仪器与试剂

3．1．1 仪器

3．1．2 药品与试剂

3．2 方法与结果

3．2．1 辣椒碱体外分析方法的建立

3．2．2 中空二氧化硅纳米粒的载药工艺研究

3．2．3 正交设计试验筛选最优处方

3．2．4 辣椒碱-中空二氧化硅纳米粒的体外释药特性研究

3．3 讨论

3．3．1 关于辣椒碱-中空二氧化硅纳米粒体外释药曲线分析

3．3．2 关于Ritger-Peppas方程释药机理

3．4 小结

第四章 辣椒碱-中空二氧化硅纳米粒大鼠体内药物动力学研究

4．1 仪器与试剂

4．1．1 仪器

4．1．2 药品与试剂

4．1．3 动物

4．2 方法与结果

4．2．1 辣椒碱体内分析方法的建立

4．2．2 大鼠体内药物动力学研究

4．3 讨论

4．3．1 关于血样预处理方法优化

4．3．2 关于体内外相关性评价研究结果

4．4 小结

全文总结

参考文献

致谢

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