CYP1A1和GST基因多态性与男性不育相关性研究

摘要

目的:不孕不育已经成为世界共同关注的问题,男女双方因素各占一半。男性不育是个复杂的疾病,导致男性不育的原因很多,包括遗传、环境作用以及两者的相互作用等。环境污染产生许多有害的外源性物质,严重威胁人类的生殖健康,为避免外源性物质在组织以及细胞的积累,造成对人体的损伤,解毒酶基因编码的酶(细胞色素P450和谷胱甘肽硫转移酶)分别参与了外源性物质I相和II相解毒过程。国内外已有解毒酶基因多态性与男性不育相关性的研究,但因种族,样本量,以及基因分型方法的不同,导致结论也不尽相同。本研究探索了CYP1A1(rs4646422和rs1048943),GSTM5(rs11807),GSTM3(rs1571858,rs7483和rs3814309)和GSTP1(rs1695)4个基因7个位点的基因多态性和中国汉族男性不育之间的关性,为今后男性不育的治疗和预测各基因型导致患病的风险提供依据。同时,本文检索之前研究CYP1A1和GST基因多态性与男性不育的相关性研究的文献,提取文献中数据以及资料进行荟萃分析,进一步验证CYP1A1和GST基因多态性和男性不育之间的关系。
　　方法:本研究采用病例组-对照组的方法,根据标本采集标准,收集了2013年9月到2014年9月到南京军区总医院男科就诊的男性血样共827例,其中不育男性386例(包含无精子症患者153例,少精子症患者233例),作为对照组的健康男性441例,采用Mass ARRAY i PLEX GOLD的基因分型的方法分析4个基因7个位点的基因型,采用卡方检验,比值比(Odds Ratio,OR)和95％可信度区间(95%Confidence Interval,95%CI)分析基因多态性与中国汉族男性不育之间的关性。荟萃分析是通过在数据库中检索关键词,搜索相关文献,提取相关数据以及资料,利用Stata软件进行数据统计,计算出OR值和95%CI,同时进行异质性分析,敏感性分析以及发表偏倚的检测,以评价解毒酶基因多态性与男性不育之间的关性。
　　结果:实验研究的结果:病例组和对照组在平均年龄,平均禁欲天数没有统计学差异。激素五项水平的测定,结果显示黄体生成素和卵泡刺激素在病例组和对照组中存在统计学差异(P<0.05),对照组的黄体生成素和卵泡刺激素含量明显低于病例组。泌乳素,雌二醇以及睾酮在病例组和对照组之间没有统计学差异。GSTM3基因rs7483,与野生基因型AA比较,纯合突变型GG增加男性不育的风险(OR=1.22,95%CI:1.04-2.11,P=0.023);亚组分析在无精子症组,与野生基因型AA比较,纯合突变型GG增加男性不育的风险(OR=1.27,95%CI:1.03-2.60,P=0.035);亚组分析在少精子症组,与野生基因型AA比较,纯合突变型GG增加男性不育的风险(OR=1.19,95%CI:1.04-2.25,P=0.013)。GSTM3基因rs3814309,与野生基因型CC比较,纯合突变型TT增加男性不育的风险(OR=1.22,95%CI:1.05-2.09,P=0.033);亚组分析在无精子症组,与野生基因型CC比较,纯合突变型TT增加男性不育的风险(OR=1.23,95%CI:1.12-2.51,P=0.014);亚组分析在少精子症组,与野生基因型CC比较,纯合突变型TT增加男性不育的风险(OR=1.21,95%CI:1.13-2.27,P=0.020)。单倍型分析发现rs7483-rs3814309连锁遗传,G-T单倍型增加男性不育风险(OR=1.09,95%CI:1.02-2.36,P=0.035)。而CYP1A1(rs1048943和rs4646422),GSTM5(rs11807),GSTM3(rs1571858)和GSTP1(rs1695)4个基因5个位点各基因型在病例组和对照组中不存在统计学差异(P>0.05),与男性不育不存在相关性。荟萃分析的结果,CYP1A1(rs4646903)等位基因模型C vs.T(OR=1.36,95%CI:1.01-1.83,Ph=0.000),纯合比较模型CC vs.TT(OR=2.18,95%CI:1.15-4.12,Ph=0.000)和隐性比较模型CC vs.CT+TT(OR=1.86,95%CI:1.09-3.20,Ph=0.013)的结果具有统计学意义(P<0.05)。缺乏酶活性基因缺失型GSTM1(-)与具有酶活性基因野生型GSTM1(+)(OR=1.31,95%CI:1.08-1.60,Ph=0.000)进行比较,结果显示GSTM1基因的多态性与男性不育之间存在相关性。缺乏酶活性基因缺失型GSTT1(-)与具有酶活性基因野生型GSTT1(+)(OR=1.31,95%CI:1.02-1.68,Ph=0.000)进行比较,结果显示GSTT1基因的多态性与男性不育之间存在相关性。
　　结论:研究发现GSTM3基因rs7483位点纯合突变基因型GG增加男性不育风险,GSTM3基因rs3814309位点纯合突变基因型TT增加男性不育风险,其他CYP1A1(rs1048943和rs4646422),GSTM5(rs11807),GSTM3(rs1571858)和GSTP1(rs1695)5个位点与男性不育不存在相关性。荟萃分析结果显示CYP1A1(rs4646903)纯合突变基因型CC增加男性不育的风险。缺乏酶活性基因缺失型GSTM1(-)和GSTT1(-)增加男性不育风险。由此可见解毒酶基因多态性与男性不育之间相关性需在不同SNP位点进行研究,才可说明基因多态性与男性不育之间的关系。

目录

封面

声明

中文摘要

英文摘要

目录

绪论

第一章 细胞色素P450基因多态性与中国汉族男性不育相关性研究

1.1前言

1.2研究对象与实验方法

1.3实验结果

1.4讨论

1.5结论

第二章 谷胱甘肽硫转移酶基因多态性与中国汉族男性不育相关性研究

2.1前言

2.2研究对象与实验方法

2.3实验结果

2.4讨论

2.5结论

第三章 解毒酶基因（CYP1A1,GSTM1和GSTT1）多态性与特发性男性不育之间的关系:Meta分析

3.1前言

3.2 资料与方法

3.3结果

3.4讨论

3.5 结论

全文总结与展望

参考文献

在学期间发表的学术论文

致谢