载喜树碱的正相温敏胶束在肿瘤光热-化疗联合治疗中的应用

摘要

胶束是一种由疏水性内核和亲水性外壳组成的纳米载体，具有良好的热力学稳定性，可作为诸多疏水抗肿瘤药物的载体系统。正相温敏胶束是一种具有高临界溶解温度（UCST）的胶束，当温度升高至临界温度附近时，发生解聚从而快速释放药物。光热治疗（PTT）是近几年发展的一种微创肿瘤治疗技术，可以实现定点杀伤，从而降低毒副作用。Fe3O4作为光敏剂，具有低毒性、光热转换效率高和光热稳定性较好等特点，在光热治疗中具有良好的应用前景。由于肿瘤易于复发，单一的治疗方法往往无法达到预期的抗肿瘤效果，两种治疗方式相结合可以提高疗效，从而达到肿瘤治疗的最佳效果。 本研究制备了一种基于 Fe3O4纳米粒和两亲性聚合物 poly(AAm-co-AN)-g-PEG（PAAP）的UCST型正相温敏复合胶束（Fe3O4@PAAP），通过透析法对疏水性药物喜树碱（CPT）进行负载，构建了CPT-Fe3O4@PAAP的纳米载药系统。通过近红外（NIR）激光的照射，Fe3O4产生热量，当达到温敏胶束的相变温度时发生解聚，促进 CPT 的快速释放，从而实现热疗与化疗的联合应用，避免了药物在传递过程中释放，降低毒副作用。具体内容如下： 本论文第二章，分别采用高温热分解法和可逆加成法（RAFT）制备了油溶性的Fe3O4和两亲性聚合物PAAP，并通过超声自组装形成Fe3O4@PAAP温敏胶束，然后对其性质进行一系列相关表征。结果表明，所制备的的胶束Fe3O4@PAAP具有温度敏感性，形状均一，呈类球形，粒径约150 nm，相变温度在43℃左右；并且具有超顺磁性，为后期在磁靶向和磁共振成像中的应用奠定了基础。取健康ICR 小鼠的全血，考察 Fe3O4@PAAP 的溶血性，结果显示空白载体具有良好的生物相容性。选择MCF-7乳腺癌细胞作为模型，考察Fe3O4@PAAP的细胞毒性，结果表明空白载体无显著毒性。 本论文第三章，采用透析法对Fe3O4@PAAP进行疏水性药物CPT的负载，构建了一种NIR触发的纳米载药系统。考察Fe3O4@PAAP体外光热性质，发现具有良好的光热效果，可吸收 NIR 光能转化为热能从而实现迅速升温，并且光热性质稳定。通过比较不同pH下NIR触发的药物释放结果可知，Fe3O4@PAAP具有 NIR 响应释放功能，能实现快速释药，且呈 pH 敏感性。细胞实验表明CPT-Fe3O4@PAAP能被细胞通过溶酶体途径摄取，并在NIR的触发下将CPT释放进入细胞核中。在 CPT-Fe3O4@PAAP 体外细胞毒性的研究中，发现单纯的热疗和化疗对细胞杀伤效果不显著，而将光热和化疗联合应用，可以提高治疗效果。 本论文第四章，以S180荷瘤小鼠为模型，评价了CPT-Fe3O4@PAAP体内光热-化疗联合治疗的效果。Fe3O4@PAAP通过ICG标记后观察了体内分布情况以及经NIR激光照射后研究其体内光热效果。结果显示载体能够聚集在肿瘤部位，并维持较长时间，同时具有良好的体内光热效应。体内抗肿瘤效果显示，CPT-Fe3O4@PAAP的联合治疗效果明显优于单纯的热疗和化疗效果，在治疗2周后，肿瘤基本消失。组织病理学分析表明在治疗过程中并不会对正常组织造成影响。

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