出生后环境对孕早期母体Poly I:C免疫刺激引起的子代精神分裂症样行为的影响

摘要

【目的】 研究出生后的正面或负面环境因素对母体孕早期免疫刺激引起的子代成年后精神分裂症样行为的影响，探究出生后子代不同的生活环境对出生前母体免疫刺激所起的是拮抗还是协同作用。 【方法】 母鼠怀孕的早期即第9天（Gestational day 9, GD9）给予尾静脉注射病毒类似物聚肌胞苷酸（Polyinosinic-polycytidylic acid, Poly I:C）（5 mg/kg）。待子代小鼠出生后分别进行不同的环境处理：（1）断奶后丰富环境处理：子代小鼠出生后第21天（Postnatal day 21,PND21）即断奶，然后将每只母鼠所生的子代小鼠按性别随机分为丰富环境组及单调环境组。丰富环境组在笼内放置不同的模型玩具并每周更换一次，单调环境组即常规的饲养环境。（2）断奶前母婴分离处理：子代小鼠出生后第1~21天，每天固定时间将子代小鼠从笼内取出与母鼠分离3小时，对照组不做处理。在PND60天，即子代小鼠成年时，进行行为学测试，主要有前脉冲抑制实验、开场实验、社交实验、新物体/位置识别实验、悬尾实验、高架十字迷宫实验、水迷宫实验等。行为学实验结束后，处死子代小鼠获取新鲜海马组织，用western blot 检测髓鞘碱性蛋白的表达。 【结果】 （1）Poly I:C×丰富环境： PPI结果显示，孕早期Poly I:C免疫刺激的子代小鼠组%PPI明显低于生理盐水组（子代雌、雄性小鼠均P<0.05）。开场实验中，孕早期Poly I:C免疫刺激的子代雌、雄性小鼠组运动的总距离、速度均大于生理盐水组(P<0.05)。社交实验中，出生后丰富环境组的子代雌、雄性小鼠与陌生小鼠的交流时间明显多于单调环境组(P<0.05)。高架十字实验中，丰富环境组的子代雄性小鼠在开放臂的时间少于单调环境组（P<0.05）。悬尾实验中，丰富环境组的子代雄性小鼠静止不动的时间增加（P<0.05）。强迫游泳实验中，丰富环境组的子代雄性小鼠静止不动的时间减少（P<0.05）；孕早期Poly I:C免疫刺激组的子代雌性小鼠静止不动的时间减少（P<0.05）。水迷宫实验中，出生后丰富环境组的子代雌、雄性小鼠找到平台的平均时间明显缩短(P<0.05)；记忆测试中（水迷宫第7天），孕早期Poly I:C免疫刺激与出生后丰富环境产生交互作用，即受孕早期Poly I：C免疫刺激组的子代雄性小鼠经丰富环境处理后在目标象限探索的平均时间显著减少（P<0.05）。子代海马MBP蛋白分析显示孕早期Poly I:C免疫刺激组的子代雌、雄性小鼠海马中MBP蛋白的表达均低于生理盐水组。（2） Poly I:C×母婴分离：新物体识别实验中，单独的孕早期Poly I:C免疫刺激及母婴分离没有对子代小鼠的行为学产生影响，但是二者在雄性子代产生交互作用，即受到孕早期Poly I:C免疫刺激及母婴分离双重作用的子代雄性小鼠，在新物体前停留的时间明显增加（P<0.05）。社交实验中，母婴分离组的子代雌、雄性小鼠在陌生小鼠前停留的时间明显多于母婴不分离组（P<0.05）。高架十字实验中，孕早期Poly I:C免疫刺激组的子代雌、雄性小鼠在开放臂停留的时间明显多于生理盐水组（P<0.05）。水迷宫实验中，在第1~6天的获得性训练中，出生后母婴分离组的子代雄性小鼠找到平台的平均时间比母婴不分离组明显减少（P<0.05）；第8~10天的相反学习记忆实验中，孕早期Poly I:C免疫刺激与出生后母婴分离产生交互作用，即受到母婴分离与孕早期Poly I:C免疫刺激双重作用的子代雌、雄性小鼠找到平台的平均时间明显缩短（P<0.05）。子代小鼠海马MBP蛋白分析显示，孕早期Poly I：C免疫刺激的子代小鼠海马MBP蛋白表达低于生理盐水组。 【结论】 （1）Poly I:C×丰富环境：PPI结果显示孕早期Poly I：C免疫刺激的子代感觉门控受损；孕早期Poly I：C免疫刺激使子代的自发活动增加；出生后丰富环境可以增加子代的社交能力及学习记忆能力。结合高架十字实验、悬尾及强迫游泳实验数据分析，提示出生后丰富环境对子代的焦虑行为没有影响。出生后丰富环境可能改善子代雄性小鼠由Poly I:C免疫刺激引起的偏执、刻板行为。（2）Poly I:C×母婴分离：新物体识别实验提示孕早期Poly I:C免疫刺激与母婴分离双重作用可能加重子代的偏执、刻板行为。高架十字实验提示出生前母体孕早期Poly I:C免疫刺激可能增加子代的抗焦虑行为。社交实验提示母婴分离可能会增加成年子代的攻击行为。出生后母婴分离与孕早期Poly I:C免疫刺激双重作用可能会增强子代的逆反学习能力。

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