新型抗阿尔茨海默症金属离子鳌合剂的设计与合成

摘要

在全世界超过65岁的人群中，每年有2400万人患阿尔茨海默症(AD)，AD现已成为全球第四大致死的疾病。尽管AD被发现已经有一百多年的历史，但是如今仍然缺乏对AD有效的治疗药物。在过去的几十年中，人们越来越关注其发病机理以及治疗方法。特别是“一药物多靶点”治疗方案的提出使得靶向药物的研究得到了长足的发展。
　　尽管AD的发病机理尚不明确，在目前的较多学说中，最为广泛的一种学说认为AD与病人脑中相关蛋白的折叠和聚集，低水平的乙酰胆碱，氧化应激，金属离子稳态失衡和神经炎症等有关。神经纤维缠结和老年斑被认为是AD的主要标志，分别是由tau蛋白和淀粉样蛋白(Aβ)的聚集引起。在过去的几年中，研究证明，患者脑内不正常水平的Cu2+，Zn2+和Fe3+会引起蛋白质的沉积和氧化应激反应。因此，利用金属离子失衡来治疗AD是一个有吸引力和富有挑战的策略。如今，有越来越多的研究人员致力于研制多功能金属离子螯合剂。
　　本论文首先从结构、性质、应用等方面综述了近几年人们对AD治疗药物的研究情况，并在文献综述的基础上，根据“一分子多靶点”的药物设计原则，以去铁斯诺、他克林和8-羟基喹啉作为先导化合物设计并合成了3个系列共7个目标化合物。所有目标化合物都经过核磁共振氢谱碳谱、红外和质谱的确定。
　　论文中测试了化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性，金属离子螯合能力以及抗氧化活性等。通过实验发现，TD系列衍生物具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中化合物TDa和TD。的抑制活性比阳性对照药他克林(TAC)高，化合物TD。具有最好的神经保护能力，同时具有最小的细胞毒性。另外，除DEF外的6个化合物对Fe3+和（或）Cu2+具有较好的螯合能力。本论文工作为进一步研究该类化合物，发现高活性的金属离子螯合剂提供了指导。

目录

声明

摘要

前言

第一章 多功能金属离子鳌合剂研究概况

1．1 AD的发病机制—淀粉样蛋白学说

1．2 多功能金属离子鳌合剂的设计策略

1．2．1 药物发现中的新模式：“一分子多靶点”

1．2．2 对类药性和透过血脑屏障的能力的评价

1．3 AD治疗药物研究现状

1．3．1 用于AD治疗的第一代铁鳌合剂

1．3．2 用于AD治疗的第二代铁鳌合剂

第二章 金属离子鳌合剂的设计以及合成

2．1 目标化合物的设计

2．1．1 掩蔽的金属离子鳌合剂DBP的设计

2．1．2 TD双靶点金属离子鳌合剂的设计

2．1．3 FHQ双靶点金属离子鳌合剂的设计

2．2 目标化合物的合成

2．2．1 试剂来源

2．2．2 DBP合成路线

2．2．3 TD衍生物的合成路线

2．2．4 FHQ合成路线

第三章 化学实验部分

3．1 化合物DBP的合成

3．2 化合物TDa-e的合成

3．3 FHQ的合成

第四章 实验结果讨论

4．1 DBP的合成讨论

4．2 TD衍生物的合成讨论

4．3 FHQ的合成讨论

第五章 目标化合物的活性检测

5．1 DBP的紫外分析结果

5．1．1 实验步骤

5．1．2 实验结果分析

5．2 TD类化合物药理活性分析

5．2．1 目标化合物对PC12细胞的体外活性实验

5．2．2 牛乙酰胆碱酯酶抑制活性(bAChEi)

5．2．3 抗氧化活性

5．2．4 透过血脑屏障效果

5．2．5 金属螯合能力

5．3 FHQ药理活性分析

5．3．1 目标化合物对PC12细胞的体外活性实验

5．3．2 金属螯合能力

第六章 论文总结

致谢

参考文献

附录

附录Ⅱ：硕士期间发表的论文及成果