用于超临界技术制备载药胶束的两亲聚合物研究

摘要

研究发现紫杉醇对于多种癌症具有很好的治疗效果，但是紫杉醇药物的水溶性极差，这一缺陷限制了其在临床上的应用。目前发现两亲嵌段聚合物胶束可以增强紫杉醇药物的水溶性。有机溶剂挥发法是制备该胶束的经典方法之一，但采用这一制备法制得的胶束中不可避免残留的有机溶剂可能对人体产生一定的危害。为此，本论文开发出一种新的无污染绿色环保的方法-超临界二氧化碳挥发法制备聚合物胶束，并在两亲嵌段聚合物的合成、聚醋酸乙烯酯在超临界二氧化碳中的相行为、胶束制备、胶束的表征等方面开展了系统的研究工作。
　　本论文合成了三种可逆加成-断裂链转移（RAFT）链转移剂，用红外吸收光谱、核磁共振氢谱确认了产物的结构，用合成出的三种链转移剂诱导醋酸乙烯酯单体的聚合。研究发现:以乙醇、二硫化碳、氢氧化钾和2-溴丙酸乙酯为原料制备的黄原酸盐链转移剂对醋酸乙烯酯单体的聚合起促进作用，并成功制备了聚醋酸乙烯酯。
　　本文对醋酸乙烯酯单体的聚合条件进行优化，探究了反应温度、反应时间、链转移剂与引发剂摩尔比对醋酸乙烯酯聚合的影响。用凝胶色谱(GPC)测试了聚合物的分子量及其分子量分布。测试了所合成的窄分子量分布的聚醋酸乙烯酯在不同温度和压力下二氧化碳中的浊点压力，结果表明聚醋酸乙烯酯具有较强的亲超临界二氧化碳性。
　　利用制得的聚醋酸乙烯酯作为大分子链转移，聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)为亲水单体，成功制备出两亲嵌段聚合物聚醋酸乙烯酯-b-聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PVAc-b-PEGMA)，并将制备的两亲嵌段聚合物采用有机溶剂挥发法和超临界二氧化碳挥发法制备聚合物胶束。用芘荧光探针技术测试了聚合物的临界胶束浓度(CMC)，其临界胶束浓度值为33.88mg/L。用透射电镜(TEM)对胶束的形貌进行了观察，两种方法制备的胶束都呈现均一的球状结构。动态光散射(DLS)测试了胶束的粒径及粒径分布，超临界二氧化碳挥发法制备所得胶束的平均粒径要比有机溶剂挥发法制备所得胶束的平均粒径要大，其平均粒径为476nm。利用紫外-可见见光光谱对胶束的载药能力进行了测试，超临界二氧化碳挥发法制备的胶束载药量和包封率要比有机溶剂挥发法制备所得胶束的载药量和包封率高，其载药量和包封率分别为12.7％和38.1％。通过对胶束性能的表征，说明本文制备的两亲嵌段聚合物可用于超临界二氧化碳挥发法制备胶束，其制备过程中只需超临界二氧化碳和水，对环境无污染，具有较好的发展前景。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 引言

1．2 超临界流体技术简介

1．2．1 超临界流体简介

1．2．2 超临界流体的性质

1．2．3 超临界流体技术及其应用

1．2．4 超临界CO2简介

1．3 亲超临界二氧化碳类聚合物在ScCO2中溶解度的测定

1．3．1 亲超临界二氧化碳类聚合物的发展

1．3．2 溶质在超临界流体中溶解度的测量方法

1．4 活性可控自由基聚合

1．4．1 可逆加成-断裂链转移自由基聚合(RAFT)

1．4．2 RAFT聚合机理

1．4．3 聚醋酸乙烯酯(PVAc)活性聚合的研究进展

1．5 两亲嵌段聚合物胶束的制备方法

1．5．1 直接溶解法

1．5．2 有机溶剂自乳化挥发法

1．5．3 透析法

1．6 课题的研究意义及研究内容

第二章 亲二氧化碳聚合物PVAc的合成

2．1 前言

2．2 实验部分

2．2．1 实验试剂与仪器

2．2．2 4-氰基戊酸基二硫代苯甲酸酯(CPDAB)链转移剂的制备

2．2．3 二硫代苯甲酸异丁腈酯(CPDB)链转移剂的制备

2．2．4 O-乙基黄原酸丙酸乙酯链转移剂的制备

2．2．5 聚醋酸乙烯酯的合成

2．2．6 分析与表征

2．3 结果与讨论

2．3．1 4-氰基戊酸基二硫代苯甲酸酯的表征

2．3．2 二硫代苯甲酸异丁腈酯的表征

2．3．3 O-乙基黄原酸酯的表征

2．3．4 三种链转移剂合成PVAc对比

2．3．5 聚醋酸乙烯酯(PVAc)的表征

2．4 本章小结

第三章 聚醋酸乙烯酯聚合过程研究及在ScCO2中溶解性能的测定

3．1 前言

3．2 实验仪器与试剂

3．2．1 实验仪器

3．2．2 实验试剂

3．2．3 分析与表征

3．3 聚醋酸乙烯酯聚合过程研究

3．3．1 反应温度对醋酸乙烯酯聚合的影响

3．3．2 引发剂浓度对聚醋酸乙烯酯聚合的影响

3．3．3 反应时间对聚醋酸乙烯酯聚合的影响

3．4 结果与讨论

3．4．1 反应温度对聚醋酸乙烯酯聚合的影响

3．4．2 引发剂浓度对聚醋酸乙烯酯聚合的影响

3．4．3 反应时间对醋酸酸乙烯酯聚合的影响

3．5 聚合物在超临界二氧化碳中溶解度测定

3．5．1 超临界二氧化碳中溶解度的测定实验装置验证

3．5．2 聚醋酸乙烯酯在超临界二氧化碳中的溶解度测试

3．6 本章小结

第四章 两亲嵌段聚合物的合成及载药胶束的制备研究

4．1 前言

4．2 实验部分

4．2．1 实验试剂与仪器

4．2．2 两亲嵌段聚合物PVAc-b-PEGMA的合成

4．2．3 两亲嵌段聚合物PVAc-b-PEGMA的表征

4．2．4 两亲嵌段聚合物PVAc-b-PEGMA临界胶束浓度的测定

4．2．5 利用有机溶剂挥发法制备聚合物载药胶束

4．2．6 利用超临界二氧化碳挥发法制备聚合物载药胶束

4．2．7 聚合物胶束形貌的测定

4．2．8 聚合物胶束粒径的测定

4．2．9 聚合物胶束包封率和载药量的测定

4．3 结果与讨论

4．3．1 两亲嵌段聚合物PVAc-b-PEGMA的表征

4．3．2 聚合物胶束临界胶束浓度(CMC)的测定

4．3．3 聚合物胶束形貌的测定

4．3．4 聚合物胶束粒径大小及胶束粒径分布

4．3．5 聚合物胶束载药量和包封率的测定

4．4 本章小结

第五章 结论与展望

5．1 全文结论

5．2 展望

致谢

参考文献

作者简介

研究生期间发表的学术论文及专利清单