生物可降解支架涂层制备及体外释放性能研究

摘要

冠脉支架对于治疗心血管疾病起着革命性的作用，血管支架植入术已经成为经皮冠状动脉介入治疗的标准。发展至今，金属药物洗脱支架被广泛用来治疗心血管疾病，但金属支架本体长期存留在血管中会引发诸多并发症。生物可降解支架的本体材料随着时间的推移具有降解性，凭借这一优势得到诸多研究者们的关注。其中支架表面涂层药物释放性能是评价支架总体性能的一个重要的标准。本文通过研究相关可降解材料的降解性能来确定合适的涂层载体材料，根据超声雾化原理研究涂层的制备工艺，确定优化的超声喷涂制备涂层的参数，并对制备的涂层性能进行表征。其次，建立一种检测生物可降解支架涂层中雷帕霉素释放度的方法。最后，在此基础上讨论分析了不同因素对涂层药物释放性能的影响，以提出改良涂层药物释放性能的方法。本文主要研究成果如下： (1)通过对PLLA、PDLLA和PLGA三种可降解聚合物材料在降解过程中吸水率、失重率和释放介质pH值变化的评价，优选出PDLLA作为涂层载体材料。接着对PDLLA载药薄膜进行研究，主要对其进行了拉曼光谱分析、X射线衍射分析和静态水接触角分析，结果表明雷帕霉素和PDLLA之间没有发生化学反应，雷帕霉素在聚合物药物涂层中的存在形式是无定形态的，且PDLLA载药薄膜是亲水性的。 (2)结合超声雾化喷涂的原理以及实验室设备，确定了制备涂层的工艺流程，并对影响涂层质量的实验因素进行分析以优化实验参数。基于优化的工艺参数制备的PDLLA载药涂层表面光滑均匀；在此基础上，对涂层的力学性能和增重稳定性进行表征，发现涂层能抵抗压握和扩张变形，没有明显的起皮和脱落现象，且制备涂层的工艺稳定，具有很好的重复性。 (3)建立了一种检测生物可降解支架涂层中雷帕霉素释放度的方法。首先建立了适用于检测雷帕霉素的高效液相色谱法，结果表明：当流动相成分为乙腈/水=65/35，流动相流速为1.0mL/min，色谱柱温度为50°C时，能很好地检测出雷帕霉素的主峰，同时雷帕霉素主峰和其异构峰之间的分离度良好；其次对比了在多种含有表面活性剂的PBS（pH=7.4）溶液中雷帕霉素的稳定性，优选出0.1%Brij58的PBS(pH=7.4)溶液作为释放介质，并考察了不同摇床条件下雷帕霉素在释放介质中的稳定性。 (4)研究影响涂层中雷帕霉素释放的各个因素，具体包括聚合物载药涂层厚度、聚合物和药物比例、聚合物空白顶层、添加剂PEG、涂层制备方式、支架涂层杀菌处理、复合涂层等七个方面，并结合现有的数学模型对体外释放曲线进行拟合分析和利用SEM对药物释放后涂层表面的形貌进行观察，发现涂层中雷帕霉素的释放机理主要为溶解和扩散。

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