紫草宁通过长链非编码RNA uc.57降低乳腺癌内分泌耐药的功能及分子机制研究

摘要

乳腺癌在世界范围内的发生率居女性实体恶性肿瘤之首，造成女性死亡的人数在所有癌症居第一位。随着国民经济的不断发展，我国乳腺癌的发病率逐年增高，近年来新发患者达每年27万人，对我国女性的身心健康造成了严重威胁。内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要手段，他莫昔芬（Tamoxifen,TAM）作为内分泌治疗的主要药物之一，可以显著降低雌激素受体（Estrogen receptor,ER)）阳性乳腺癌的复发率和转移率，延长患者的生存时间。然而，TAM耐药现象的出现严重影响着病人的预后，造成复发、转移，最终导致治疗失败。因此，探究TAM耐药机制，寻找新的防治靶点和干预方法，对乳腺癌治疗具有重要意义。 紫草属紫草科，是一种多年生草本植物，是《中华人民共和国药典》收录的中药材，所记录的功效包括用于治疗淋浊、疮疡、热症等疾病。紫草宁（Shikonin,SK）是提取于紫草根部的一种中药单体，广泛应用于疗伤、抗炎领域，近年来其抗肿瘤作用也被发现。在乳腺癌方面，有文献报道其抗肿瘤作用通过MAPK以及PI3K/AKT通路实现，由于这两条通路同时也是TAM耐药的重要机制，因此SK也存在影响TAM耐药的可能。 长链非编码RNA（Long non-coding RNA,lncRNA）是一类长度超过200nt的没有蛋白编码功能的RNA，大量研究报道其具有调控肿瘤发生发展耐药等多种功能，近年来逐渐成为了肿瘤学研究的热点。在乳腺癌方面，lncRNA与TAM耐药的关系亦已被多项研究证实，但至今无论是作为预后指标还是治疗靶标都未有实质性突破，因此仍需继续探究。 本研究论文以乳腺癌TAM耐药为主题，以lncRNA为切入点，通过对临床标本的研究，发现了与TAM耐药密切相关的lncRNA uc.57及其可能的调控靶标BCL11A；接下来，在文献报道的基础上，我们论证了紫草宁（Shikonin,SK）具有降低乳腺癌TAM耐药的作用，与此同时我们发现，uc.57/BCL11A的表达也受其调控。由此我们提出假说，SK可能通过uc.57/BCL11A降低了乳腺癌TAM耐药。 进一步实验中，我们分了四个方面，通过各种分子生物学以及在体动物实验来验证这一假说：①SK降低TAM耐药的同时上调了uc.57且下调了BCL11A，并抑制了PI3K/AKT和MAPK通路②uc.57能结合BCL11A；③上调uc.57可降低TAM耐药并负向调节BCL11A；④下调BCL11A可降低TAM耐药并抑制PI3K/AKT和MAPK通路。至此，一条SK→uc.57/BCL11A→PI3K/AKT、MAPK→TAM耐药的调控路线清晰可见。 LncRNA uc.57在肿瘤学研究中未见报道，本研究发现其在TAM耐药中的作用不仅是一个调控因子，还可作为SK的药物作用靶标，提示其作为乳腺癌内分泌耐药的预后标志和药物治疗靶点皆具有重大潜力。与此同时，SK作为抗癌药物，在乳腺癌TAM耐药方面也具有进一步研究前景。

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B-cell lymphoma/leukemia 11A