严重感染/感染性休克对亚胺培南PK/PD影响的临床研究

摘要

本文主要分为以下几个部分: 第一部分严重感染/感染性休克对亚胺培南PK影响的临床研究 目的：探讨严重感染/感染性休克对亚胺培南药代动力学(Pharmacokinetics,PK)的影响。 方法：研究纳入2017年5月至2018年2月入住东南大学附属中大医院重症医学科(Intensive careunit,ICU)诊断为严重感染/感染性休克并使用亚胺培南的重症患者，亚胺培南用法用量为1.0g q8h，每剂亚胺培南持续静脉滴注3小时。根据感染严重程度将入组患者分为严重感染组和感染性休克组，并记录患者的一般资料(年龄、身高、体重、诊断)、病情严重程度指标[急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(Acute physical and chronic healthevaluationⅡ,APACHEⅡ)、器官功能衰竭评分(Sequential organ failure assessment,SOFA)]、实验室检查指标[血浆白蛋白(Serum albumin concentrations,Alb)、肌酐、乳酸等]、预后指标(ICU住院病死率和28天病死率)等。在第1天(首剂)、第3天以及第7天留取亚胺培南给药前、给药结束及结束后1h、2h、3h和5h静脉血2ml，采用高效液相色谱法(High performance liquid chromatography,HPLC)检测亚胺培南血药浓度，并根据亚胺培南的血药浓度计算表观分布容积(Apparent volume of distribution,Vd)、清除率(Clearance,CL)、半衰期(Half-life time,t1/2)等药代动力学参数。 结果：(1)本研究纳入25例严重感染/感染性休克患者，年龄70±16岁，身高168±6cm，理想体重63±8kg，28天病死率为56%。严重感染组15例，感染性休克组10例患者。两组患者年龄、身高、理想体重、感染部位、SOFA评分、28天病死率比较均无统计学差异(p＞0.05)。 (2)严重感染组与感染性休克组患者亚胺培南药代动力学比较： Vd：第1天严重感染组亚胺培南Vd(26.5±7.1L)显著低于感染性休克组(40.7±11.0L,p=0.001)，第3、7天严重感染组与感染性休克组亚胺培南Vd(29.9±15.6L vs.22.8±15.3L,p=0.275)、(27.2±7.1L vs.28.7±19.8L,p=0.928)比较无统计学差异。 t1/2：与严重感染组第1天t1/2(1.9±0.7h)比较，感染性休克组患者t1/2(2.8±1.2h,p=0.025)显著延长，严重感染组第3、7天t1/2分别为(2.0±0.8h)、(1.6±0.7h)，与感染性休克组第3天t1/2(1.8±1.0h,p=0.625)、第7天t1/2(1.8±0.9h,p=0.827)比较无统计学差异。 两组患者第1、3、7天亚胺培南CL、峰浓度(Maximal concentration,Cmax)比较无统计学差异(p＞0.05)。 (3)严重感染/感染性休克对亚胺培南Vd的影响因素分析： 血浆白蛋白水平：严重感染/感染性休克患者第1天血浆白蛋白水平与第1天亚胺培南Vd呈线性负相关(r=-0.517,p=0.008)，血浆白蛋白＜30g/L组患者亚胺培南Vd(35.5±11.4L)显著大于血浆白蛋白≥30g/L组患者亚胺培南Vd(25.0±6.8L,p=0.031)。 病情严重程度：第1天APACHEⅡ评分与第1天亚胺培南Vd呈线性正相关(r=0.606,p=0.001)，与APACHEⅡ评分＜25分组患者亚胺培南Vd(28.5±5.5L)相比，APACHEⅡ评分≥25分组患者亚胺培南Vd(37.7±128L,p=0.036)明显增加。 严重感染/感染性休克患者对亚胺培南Vd影响的多元线性回归显示：第1天血浆白蛋白水平、APACHEⅡ评分是影响严重感染/感染性休克患者亚胺培南Vd的重要因素(p＜0.05)。 (4)亚胺培南Vd变化对严重感染/感染性休克患者28天预后的预测价值：死亡组患者第3天和第1天亚胺培南Vd的差值(ΔVd3-1)(1.7±21.5L)显著大于存活组(-13.1±11.4L,p=0.046)。ΔVd3-1显著下降对预测患者28天死亡的受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve,ROC)下面积为0.737(p=0.046)，敏感性为85.7%，特异性为54.4%，cut off值是-13.4L。 结论：APACHEⅡ评分和血浆白蛋白水平影响严重感染/感染性休克患者亚胺培南Vd；ΔVd3-1显著下降是预测严重感染/感染性休克患者存活的指标。 第二部分严重感染/感染性休克患者亚胺培南PD达标率的临床研究 目的：探讨严重感染/感染性休克患者亚胺培南药效学(Pharmacodynamics,PD)达标率以及亚胺培南PD达标率影响因素的分析。 方法：研究纳入2017年5月至2018年2月入住东南大学附属中大医院重症医学科诊断为严重感染/感染性休克并使用亚胺培南的重症患者，亚胺培南用法用量为1.0gq8h或0.5g q6h，每剂亚胺培南持续静脉输注3小时。记录患者的一般资料（年龄、身高、体重、诊断）、病情严重程度指标(APACHEⅡ评分、SOFA评分)、实验室检查指标（血浆白蛋白、肌酐、乳酸等）及预后指标（ICU住院病死率和28天病死率）。1.0g q8h组在第3天留取亚胺培南给药前、给药结束及结束后1h、2h、3h和5h静脉血2ml，0.5g q6h组在第3天留取亚胺培南给药前、给药结束及结束后0.5h、1h、2h和3h静脉血2ml,采用高效液相色谱法检测亚胺培南血药浓度，根据亚胺培南的血药浓度计算PK参数。PD以50%fT＞4×MIC和100%fT＞MIC为主要的PD达标率指标。根据病情严重程度将患者分为严重感染组和感染性休克组，根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率(Creatinine clearance,CrCl)，并根据CrCl将患者分为CrCl≥60ml/min组和CrCl＜60ml/min组。 结果：(1)本研究纳入50例严重感染/感染性休克患者，年龄74±14岁，理想体重62±8kg，其中肺部感染34例，腹腔感染9例，泌尿系统感染3例，其他部位感染4例，28天病死率是50%。严重感染组患者28例，感染性休克组患者22例。CrCl≥60ml/min组17例，CrCl＜60ml/min组33例患者。 (2)严重感染/感染性休克患者亚胺培南PD达标率：MIC≤1μg/ml，50%fT＞4×MIC与100%fT＞MIC达标率均为100%；MIC=2μg/ml，50%fT＞4×MIC与100%fT＞MIC达标率均为90.0%；MIC=4μg/ml，50%fT＞4×MIC达标率为22.0%，100%fT＞MIC达标率为62.0%。 (3)严重感染组与感染性休克组亚胺培南PD达标率比较：MIC=2μg/ml，与严重感染组50%fT＞4×MIC达标率96.4%比较，感染性休克组达标率(81.8%,p=0.087)无统计学差异。严重感染组100%fT＞MIC达标率100%显著高于感染性休克组(77.3%,p=0.008)。 MIC=4μg/ml严重感染组与感染性休克组50%fT＞4×MIC达标率(28.6%vs.13.6%,p=0.206)比较无统计学差异。感染性休克组100%fT＞MIC达标率为50.0%，显著低于严重感染组(71.4%,p=0.035)。 (4)CrCl与亚胺培南PD达标率：MIC=2μg/ml，与CrCl≥60mL/min组50%fT＞4×MIC达标率26.0%比较，CrCl＜60ml/min组(64.0%,p=0.022)达标率显著高于CrCl≥60ml/min组。CrCl≥60ml/min组与CrCl＜60ml/min组100%fT＞MIC达标率(26.0%vs.62.0%,p=0.072)比较无统计学差异。 MIC=4μg/ml，CrCl≥60ml/min组50%fT＞4×MIC达标率为2%、100%fT＞MIC达标率为12.0%，显著低于CrCl＜60ml/min组(20.0%,p=0.048)、(50.0%,p=0.005)。 结论：MIC≤1μg/ml时，严重感染/感染性休克患者亚胺培南PD达标率高；MIC≥2μg/ml时，严重感染/感染性休克亚胺培南PD达标率降低，肌酐清除率增高，亚胺培南PD达标率降低。

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