阿托伐他汀对高胆固醇血症兔脂肪细胞分泌功能及胆固醇流出的影响

摘要

背景； 动脉粥样硬化性疾病是严重危害人类健康的主要疾病。肥胖是冠心病的独立危险因素，而脂肪细胞的功能改变是引起肥胖的核心因素，因此研究脂肪细胞的功能对于肥胖、冠心病的防治具有重要意义。最近脂肪细胞的功能逐渐受到重视，并得到重新认识，目前认为脂肪细胞功能改变与动脉粥样硬化密切相关。 脂肪组织是体内最大的能量储存器官，脂肪细胞的主要功能是以甘油三酯的形式储存过多的能量；此外，它还是一个重要的内分泌器官，可以分泌一系列脂肪因子，其中很多可能与动脉粥样硬化的发病机制有关。瘦素由脂肪细胞分泌，通过作用于神经中枢而调节食欲与能量代谢，目前认为高瘦素血症与动脉粥样硬化密切相关，并且是冠心病的独立危险因素。炎性细胞因子肿瘤坏死因子-a(1NF-a)水平升高与动脉粥样硬化的严重性密切相关，脂肪细胞也能够分泌TNF-a，并且是体内内源性TNF-a的重要来源之一。 脂肪细胞还在机体胆固醇代谢中发挥重要作用。脂肪组织是体内最大的游离胆固醇储存池，而且对血循环胆固醇代谢起缓冲作用。胆固醇流出对脂肪细胞胆固醇代谢平衡的维持具有重大意义。B族I型清道夫受体(SR-BI)能够介导细胞内游离胆固醇流出至高密度脂蛋白(HDL)。SR-BI在脂肪细胞高度表达，但其在脂肪细胞胆固醇流出中的作用尚不清楚。 三羟基三甲基戊二酰辅酶A(I-IMG-CoA)还原酶抑制剂即他汀类药物是目前应用最广泛的降胆固醇药物，临床试验证明他汀类药物能够显著降低冠心病的发病率和死亡率。他汀类药物的临床益处不能完全由其降胆固醇作用来解释，提示这类药物可能具有降胆固醇外的多效性作用。研究显示他汀类的心血管保护作用可能至少与其对脂肪细胞功能的直接有益影响有关，但仍须进一步的研究。 目的 观察阿托伐他汀对高胆固醇血症兔瘦素与TNF-α．血清浓度及其皮下脂肪组织mRNA表达的影响；观察阿托伐他汀对高胆固醇血症兔脂肪细胞SR-BI表达及HDL介导的胆固醇流出的影响。 方法 16只健康雄性新西兰兔给予高胆固醇饲料喂养8周，建立高胆固醇血症模型后，随机分为两组：(1)高胆固醇组：继续饲以高胆固醇饲料6周；(2)阿托伐他汀治疗组：在饲以高胆固醇饲料的基础上给予阿托伐他汀(2.5mg／kg/d)，共6周。另选健康雄性新西兰兔(n=5)普通饮食饲养14周作为对照组。实验结束后，取腹股沟处皮下脂肪组织行脂肪细胞培养。用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清及脂肪细胞培养液中的瘦素及TNF-a水平；半定量逆转录多聚酶链式反应(RT-PCR)测定脂肪组织或脂肪细胞瘦素、TNF-a及SR-BI mRNA的表达；同位素法检测氚标记胆固醇(<'3>H-Cholester01)由脂肪细胞至HDL的流出率。另外，在体外观察阿托伐他汀对脂肪纽胞瘦素及TNF-α分泌表达，SR-BI表达的直接影响。 结果 1．高胆固醇饲料喂养8周使新西兰兔血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平明显升高，阿托伐他汀干预6周显著降低高胆固醇血症兔血清TC及LDL—C的水平(P<0.05、)。 2．阿托伐他汀治疗6周使高胆固醇血症兔血清瘦素水平显著降低37.7％(P<0.05)，并可使其皮下脂肪组织瘦素mRNA表达下降34.1％(P<0.05)，体外试验中阿托伐他汀呈浓度依赖性降低脂肪细胞瘦素的表达和分泌。 3．阿托伐他汀干预使高胆固醇血症兔血清TNF-a水平降低51.2％(P<0.05)，并抑制高胆固醇血症兔脂肪组织TNF-a mRNA表达30.5％(P<0.05)；血清TNF-a浓度与rc及LDI-C的水平显著相关(，均P<0.01)；脂肪组织rNF-a mRNA表达与血清TNF-a水平显著相关(P<0.05)；阿托伐他汀能抑制体外培养脂肪细胞LPS诱导的TNFa的分泌表达。 4．阿托伐他汀干预使高胆固醇血症兔脂肪细胞SR-BI mRNA表达上调，同时胆固醇流出率上升；胆固醇流出率与SR-BI mRNA表达水平显著正相关(r=0.58，P<0.05)；脂肪细胞SR-BI mRNA表达与血清总胆固醇水平负相关(r=-0.46，P<0.05)；阿托伐他汀能呈浓度依赖性地上调体外培养脂肪细胞SR-BI的表达。 结论 1．阿托伐他汀能够抑制脂肪细胞分泌和表达瘦素，降低高胆固醇血症兔的血清瘦素水平。 2．阿托伐他汀能降低高胆固醇血症兔血清TNF-a水平，这一作用可能与其降低血胆固醇水平及直接抑制脂肪细胞分泌表达TNF-a有关。 3．SR-BI可能与脂肪细胞的胆固醇流出机制有关，阿托伐他汀可能通过降低血胆固醇水平和直接刺激SR-BI表达使高胆固醇血症兔脂肪细胞SR-BI表达上调，HDL诱导的胆固醇流出率升高。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩略语

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第一章 阿托伐他汀降低高胆固醇血症兔血清瘦素水平

第二章 阿托伐他汀对高胆固醇血症兔肿瘤坏死因子-a血清浓度及皮下脂肪组织mRNA表达的影响

第三章 阿托伐他汀对高胆固醇血症兔脂肪细胞SR-BI表达-及HDL诱导的胆固醇流出的影响

参考文献

综述

在读期间发表的主要论文、参编情况

致 谢