PCOS患者代谢特征和药物疗效评估及LRP-5基因（rs3736228）多态性与PCOS相关性研究

摘要

本文研究内容分为两部分： 第一部分：多囊卵巢综合征是常见的内分泌代谢紊乱疾病，在育龄妇女中发生率为5％-10％，在排卵障碍性不孕中约占75％[1]。PCOS的肥胖，高雄激素血症，胰岛素抵抗等病理生理特征，是发生远期糖尿病、心血管疾病的风险因子。已有的研究发现，PCOS患者月经异常、肥胖、多毛、痤疮、胰岛素抵抗等临床症状和体征有明显的异质性，并存在明显的种族差异。PCOS患者高雄激素水平、胰岛素抵抗是不良的卵泡发育环境，影响卵泡正常发育，在进行辅助生殖助孕的患者中表现为诱导排卵时卵泡发育缓慢或停滞、胚胎发育停滞(早期流产)率增加。达英-35能降低雄激素的合成及生物学活性，二甲双胍能改善胰岛素抵抗状态，是目前PCOS患者降雄及增加胰岛素敏感性的一线药物。 目的：分析PCOS患者临床症状以及代谢特征，对达英-35联合二甲双胍治疗2个月后患者体征和内分泌代谢状态改善的疗效进行评价。 方法： 1、共计收集325例PCOS患者临床资料，并采用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验(IRT)评估糖代谢和IR，进行雄激素、血脂代谢检查。并统计肥胖、高雄、IR、糖脂代谢异常的发生率。 2、分析54例PCOS患者经2个月达英-35联合二甲双胍治疗后临床体征(BMI、WHR)、内分泌状态(睾酮、黄体生成素、性激素结合球蛋白、24小时17羟类固醇)、胰岛素敏感性(胰岛素抵抗指数HOMA-IR)、脂代谢(甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和载脂蛋白B)的变化。 结果： 1、325例患者肥胖发生率为28.62％(93/325)，其中男性型肥胖53.27％(173/325)。多毛和痤疮发生率分别为1.89％(6/325)和2.81％(9/325)。胰岛素抵抗发生率为59.56％(194/325)。糖耐量减低发生率为12.85％(42/325)。糖尿病发病率为3.76％(12/325)。总胆固醇升高为7.56％(25/325)，甘油三脂升高27.8％(90/325)，高密度脂蛋白降低者占8.59％(28/325)，低密度脂蛋白升高者占22.41％(73/325)，载脂蛋白B升高者占20.85％(68/325)。脂代谢异常总发生率为60.82％(198/325)。 2、治疗后BMI、WHR、T、LH、SHBG、17-OH、HOMA-IR、TG、LDL、ApoB比较用药前均有显著改善。其中BMI、WHR、T、LH、17-OHCS、HOMA-IR、TG、LDL和ApoB显著下降(P<0.05)；而SHBG显著升高(P<0.05)，其它指标如HDL、TC前后变化没有统计学意义。 结论：汉族PCOS患者以发生男性型肥胖更明显，有必要对男性型肥胖作为PCOS患者的临床诊断、治疗评价指标的价值做进一步探讨。汉族PCOS患者同样存在胰岛素抵抗、高雄激素水平高发生率，提示存在远期并发症高风险，需要早期干预。达英-35联合二甲双胍治疗2个月后，能使PCOS患者的临床体征、内分泌紊乱和糖脂代谢紊乱得到改善。 第二部分：PCOS的家族聚集现象提示遗传因素在其发病机制中起重要作用。目前，针对PCOS发病基因的研究主要包括对雄激素代谢相关基因、糖代谢相关基因和促性腺激素相关基因等。肥胖症是影响人类健康的常见疾病，也是一些复杂疾病的危险因子。PCOS病人约有40-50％伴有肥胖[24]。低密度脂蛋白受体相关蛋白-5(LRP-5)基因对糖代谢和脂代谢有重要而显著的作用[2]。研究发现LRP-5多态性与肥胖、体重指数、脂肪含量以及脂肪百分比的变异显著相关，尤其是rs4988300、rs634008单核苷酸多态位点，提示LRP-5可能对肥胖的发生有影响[3]。但LRP-5基因其它位点的单核苷酸多态性与PCOS患者糖脂代谢之间关系目前报道并不多见。 目的：探讨LRP-5基因外显子上rs3736228(C/T)位点多态性与PCOS及PCOS肥胖和糖脂代谢是否相关。 方法：本研究采用变性高效液相色谱法(DHPLC)检测分析201例PCOS患者与109例正常人LRP-5基因rs3736228位点SNP，并比较DHPLC结果中PCOS患者和对照组可疑突变峰的发生，以及PCOS患者可疑突变峰与正常峰之间体征、糖脂代谢异常程度有无差异。 结果：在201例PCOS患者中，59例样本出现可疑突变峰谱型，109例对照组中，40例出现可疑突变峰谱型，其余为在正常峰谱型。经过测序验证突变位点即为rs3736228位点。PCOS患者与对照组可疑突变峰的发生率无显著差异，而PCOS患者中59例可疑突变峰和142例正常峰的体征、高雄、糖脂代谢之间，仅有BMI、TG差异有显著性，余无统计学差异。 结论：LRP-5基因rs3736228位点SNP多态性与PCOS肥胖、脂代谢紊乱可能有关。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：专业名词缩写中英文对照表

声明

第一部分PCOS患者代谢特征和药物的疗效评估

第一章前言

第二章材料与方法

第三章结果

第四章讨论

第五章结论

第二部分LRP-5基因(rs3736228)多态性与PCOS相关性研究

第一章前言

第二章材料与方法

第三章结果

第四章讨论

第五章结论

参考文献

综述 雄激素代谢异常与多囊卵巢综合征发病机制的相关研究进展

致谢

攻读学位期间发表论文