剂型对复方苯海拉明的体外经皮渗透行为及有效性影响研究

摘要

目的：
　　 外用制剂是皮肤病治疗的重要给药方式,发挥疗效的前提是药物必须到达皮肤病变部位。但药物的经皮渗透性受皮肤屏障、理化性质、剂型等多因素的影响。剂型因素因与药物的存在状态、临床使用方法和依从性等直接相关而显得尤为重要。本文以外用复方苯海拉明制剂为模型,通过对其搽剂和乳膏的体外经皮渗透性及药效学研究,探讨药物经皮渗透性和药效与剂型之间的关系,为该复方制剂的剂型选择与剂型改革提供参考和指导,并为组方合理性提供试验依据。
　　 方法与结果：
　　 1.乳膏与搽剂在离体裸鼠皮肤的经皮渗透性
　　 采用改良Franz直立式扩散池,以20％乙醇溶液为接受液,以单位面积累积渗透量(Q)为评价指标,考察了复方苯海拉明乳膏(T1)和搽剂(T2)中4种有效成分在裸鼠皮肤的经皮渗透性。分别在0～8h内不同时间点取样,接受液中盐酸苯海拉明(Benadryl hydrochloride,BH)、苯佐卡因(Benzocaine,BZ)的浓度以HPLC-UV法测定,薄荷脑(Menthol,MT)和樟脑(Comphar,CP)的浓度以GC法测定。
　　 结果表明,剂型不同,药物的经皮渗透性存在明显差异。T1中4组分在裸鼠皮肤8 h单位面积累积渗透量(Q8h)均高于T2(P<0.05),提示乳膏有利于药物的经皮渗透。搽剂中BZ、CP的渗透主要集中在2 h,二种成分的Q0.5h、Q1.0h均明显高于乳膏,但这种差异在1 h后逐渐减少,并在2 h达到与乳膏相当的累积渗透量(Q2h),BH、MT的渗透主要集中在3 h,二种成分的2 h前的Q均明显高于乳膏,但这种差异在2h后逐渐减少,3 h后搽剂中的Q几乎不再增加,而乳膏中4组分药物渗透在8 h内持续增加,Q8h分别相当于搽剂2 h的1.6倍(BH,BZ),1.8倍(MT),2.6倍(CP)。结果提示:搽剂具有速效的作用,但作用时间较短,而乳膏中药物的渗透相对搽剂持久,具有长效作用。
　　 2.MT,CP对乳膏中BH、BZ渗透性的影响
　　 试验装置与样品测定方法与1相同,以离体仔猪皮肤为屏障,考察MT、CP对乳膏中BH、BZ渗透性的影响,实验分为正常乳膏组和无MT,CP乳膏组。
　　 结果显示,正常乳膏组中BZ的Q8h低于无MT、CP乳膏组(P<0.05),BZ的滞后时间(Tlag)延长(P<0.05),提示制剂中MT、CP除发挥其本身的药理活性外,还能调节另两组分的经皮渗透,但不具备传统意义上的渗透促进作用,其对BZ的渗透抑制作用可能更有利于药物发挥局部治疗目的,这种抑制作用可能是该复方制剂的组方基础。
　　 3.药效学试验
　　 考察了复方苯海拉明乳膏(T1)和搽剂(T2)抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀和热刺激所致小鼠疼痛作用的影响。结果发现,与生理盐水为对照组比较,T1组和T2组均可明显抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀(P<0.01),延长小鼠热板痛阈反应时间(P<0.01)。同时发现乳膏抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀(炎症)的作用时间较搽剂明显延长(P<0.05),抑制热刺激所致小鼠疼痛反应的作用也较搽剂显著增强(P<0.05)。
　　 结论：
　　 复方苯海拉明制剂的体外经皮渗透性和药效学试验证实:剂型因素可明显影响药物的经皮渗透性,进而影响疗效；外用制剂中药物作用的快慢和持续时间与剂型相关；MT、CP可抑制乳膏中BH、BZ的经皮渗透。本文的研究方法和实验结果为外用复方制剂组方、剂型选择与评价等提供了新的思路。

目录

文摘

英文文摘

符号说明

前言

第一章 乳膏与搽剂在离体祼鼠皮肤的渗透性

第二章 MT、CP对复方苯海拉明乳膏中BH和BZ渗透性影响

第三章 药效学试验

第四章 全文总结

参考文献

综述

参考文献

致谢

攻读学位期间主要的研究成果