非典型抗精神病药对精神分裂症患者糖脂代谢的影响及机制探讨

摘要

目的：通过测定精神分裂症患者糖脂代谢相关指标及其调节因子水平，比较非典型抗精神病药氯氮平、利培酮及奥氮平对精神分裂症患者糖脂代谢的不良影响，探讨精神分裂症患者体重指数(BMI)与糖脂代谢紊乱之间的关系，确认BMI正常的精神分裂症患者是否可产生胰岛素抵抗，为非典型抗精神病药致精神分裂症患者糖脂代谢的机制研究提供依据；通过研究氯氮平、利培酮及奥氮平对小鼠原代肝细胞葡萄糖摄取、糖原合成及胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因表达的影响，探讨非典型抗精神病药致精神分裂症患者胰岛素抵抗的机制。
　　 方法：74例符合中国精神障碍分类与诊断标准第三版(CCMD-3)的精神分裂症长期单一用药患者与首发精神分裂症患者按服药与否及所服药物分为对照组(15例)、氯氮平组(27例)、利培酮组(19例)及奥氮平组(13例)，测定并比较各组患者的BMI、腰臀比(WHR)、空腹血糖(FBS)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、甘油三酯(TC)、总胆固醇(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、瘦素(leptin)、促生长激素释放肽(ghrelin)、成纤维细胞生长因子-21(FGF21)水平，通过分析BMI与这些因子的相关性指数，探讨BMI与糖脂代谢紊乱的关系；为研究非典型抗精神病药致精神分裂症患者胰岛素抵抗的机制，在体外建立胰岛素抵抗小鼠原代肝细胞模型，分别用不同浓度的氯氮平、利培酮及奥氮平处理24h、48h及72h，再经胰岛素刺激，葡萄糖氧化酶-过氧化物酶(GOD-POD)法检测细胞葡萄糖的摄取量，蒽酮法检测细胞的糖原合成量，逆转录PCR半定量检测细胞IRS-1 mRNA的表达量。
　　 结果：(1)长期经氯氮平、利培酮及奥氮平治疗可致精神分裂症患者BMI、WHR显著增高，且氯氮平与奥氮平的作用强度大于利培酮；(2)长期经氯氮平、利培酮及奥氮平治疗的精神分裂症患者FINS及HOMA-IR水平较首发精神分裂症患者高，但组间无统计学差异，氯氮平组FBS最高，奥氮平组FINS最高，氯氮平组、利培酮组及奥氮平组分别出现2例、1例及3例胰岛素抵抗患者，且在氯氮平组及利培酮组的BMI正常的精神分裂症患者分别有1例出现了胰岛素抵抗；(3)长期经氯氮平、利培酮及奥氮平治疗的精神分裂症患者TC、TG、LDL水平较首发精神分裂症患者高，但组间无统计学差异，而长期使用非典型抗精神病药治疗可致精神分裂症患者HDL显著降低，影响程度：氯氮平>奥氮平>利培酮；(4)长期经氯氮平、利培酮及奥氮平治疗可致精神分裂症患者leptin水平显著增高，影响程度：氯氮平>奥氮平>利培酮，而长期经氯氮平、利培酮及奥氮平治疗的精神分裂症患者ghrelin水平虽较首发精神分裂症患者高，但组间无统计学差异，影响程度：氯氮平>利培酮>奥氮平，四组间FGF21水平无明显差别，但奥氮平组FGF21水平较对照组高；(5)直线相关分析结果显示，BMI与WHR、FBS、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL、ghrelin、leptin均呈显著正相关，与HDL呈显著负相关，而与FGF21之间未见明显相关；(6)氯氮平、利培酮及奥氮平均可呈剂量及时间依赖性地抑制小鼠原代肝细胞的葡萄糖摄取量及糖原合成量，且影响强度：氯氮平>奥氮平>利培酮；(7)小鼠原代肝细胞经不同浓度氯氮平、利培酮及奥氮平处理不同时间后，IRS-1 mRNA表达的影响无统计学差异。
　　 结论：经非典型抗精神病药氯氮平、利培酮及奥氮平长期治疗可致精神分裂症患者糖脂代谢紊乱，且氯氮平及奥氮平的影响程度较利培酮严重；经非典型抗精神病药氯氮平、利培酮及奥氮平长期治疗可致BMI正常的精神分裂症患者出现胰岛素抵抗；氯氮平、利培酮及奥氮平可导致小鼠原代肝细胞产生胰岛素抵抗，且其机制与IRS-1m RNA的表达无关。