KCNH2,TRIB3和RGS2基因多态性与抗高血压药物疗效的相关性研究

摘要

背景:KCNH2钾离子通道对平滑肌细胞的兴奋性调节具有重要作用，一些由血管紧张素，一氧化氮和肾上腺素受体阻滞剂介导的信号途径都参与KCNH2钾通道功能的调节，并且这些途径都与血压的调控途径密切相关。KCNH2(1956，C＞T;2690，A＞C)突变会影响作用于它的物质的活性提示该基因多态性可能影响抗高血压药物的疗效;TRIB3能够抑制胰岛素介导的Akt激活，研究显示TRIB3与血压的调节过程密切相关。缬沙坦或TRIB3(251，A＞G)突变都影响TRIB3mRNA的表达水平，提示TRIB3因多态性可能影响抗高血压药物的疗效;RGS2是Gaq偶联受体的一个GTP酶，在介导NO的效应及血压调节作用中发挥重要作用。研究发现RGS2的表达水平与抗高血压药物的治疗敏感性有关，而RGS2-395G＞C突变导致mRNA水平表达上调。因此，本课题对CKNH2(1965，C＞T)，TRIB3(251，A＞G)及RGS2(-395，C＞G)基因多态性与抗高血压药物疗效的相关性进行了研究。
　　方法:本课题共对386名中国原发性高血压患者进行了基因多态性与抗高血压药物疗效的相关性研究，基因分型采用PCR-RFLP酶切电泳凝胶法，服药期间患者心率、血压每2周随访一次，并采用多元方差分析及分层分析对基因多态性与抗高血压药物疗效进行统计分析。
　　结果:
　　KCNH2(1956，C＞T)基因多态性与阿折地平及复方尼群地平治疗原发性高血压患者6周末时的舒张压(DBP)，平均动脉压(MAP)降低值有显著性差异，P值分别为0.010和0.014。该基因多态性与α，β-ADR受体阻滞剂对高血压患者4周末和6周末的DBP(P值分别为0.007，0.019)，MAP（P值分别为0.035，0.078）降低值有显著性差异，而与咪达普利，坎地沙坦，厄贝沙坦的疗效不相关。
　　研究发现TRIB3(251，A＞G)基因多态性与咪达普利治疗原发性高血压患者6周末时DBP(P=0.016)和MAP(P=0.030)降低值显著相关，而与阿折地平和尼群地平治疗2周末DBP(P=0.048)，4周末DBP(P=0.007)及MAP(P=0.034)降低值有显著性差异。同时，分层分析研究发现该基因多态性还与α，β-ADR受体阻滞剂治疗原发性高血压患者4周末时的心率(HR)及收缩压(SBP)降低值年龄(Age≤50yv.sAge＞50y)特异性相关，P值分别为0.003和0.019。
　　RGS2(-395，C＞G)基因多态性则与坎地沙坦和厄贝沙坦治疗原发性高血压患者2周末SBP(P=0.008)，6周末时SBP(P=0.022)及脉压差(PP)(P=0.006)降低值有显著性差异。分层分析研究发现该基因多态性也与α，β-ADR受体阻滞剂治疗原发性高血压患者4周末时的HR，SBP及MAP降低值年龄(Age≤55yv.sAge＞55y)特异性相关，P值分别为0.004，0.008，0.012。
　　结论:KCNH2(1956，C＞T)，TRIB3(251，A＞G)，RGS2(-395，C＞G)基因多态性与抗高血压药物治疗中国原发性高血压患者疗效显著相关，它们可能是特定抗高血压药物个体化治疗有用的生物标记。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 KCNH2(1956，C>T)基因多态性与抗高血压药物疗效的相关性研究

摘要

1 研究背景

2 器材与方法

3 结果

4 讨论

5 结论

第二章 TRIB3(251，A>G)，RGS2(-395，C>G)基因多态性与抗高血压药物疗效的相关性研究

摘要

1 研究背景

2 器材与方法

3 结果

4 讨论

5 结论

参考文献

第三章 综述 hERG钾离子通道的药物基因组学研究进展

硕士期间主要学术成果

致谢