UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌的临床疗效及不良反应的相关性

摘要

目的:尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(uridine-diphosphoglucuronosyl transferase1A1，UGT1A1)作为伊立替康重要的药物代谢酶，其基因多态性可显著影响该酶的活性。本研究旨在观察UGT1A1基因多态性与晚期结直肠癌伊立替康化疗的临床疗效和安全性之间的相关性。
　　方法:将2011年9月-2013年4月在中南大学湘雅二医院、湖南省肿瘤医院住院的23例结肠癌和13例直肠癌患者纳入研究范围，所有患者均经病理确诊，且具有可评估转移灶。所有治疗方案均征得患者及家属的同意，其中无法获得2例结肠癌患者的基因型，无法获得1例直肠癌患者的疗效评估报告，1例结肠癌患者中转其他治疗方案，故最终有32例患者按要求纳入该研究。其中结肠癌20例，直肠癌12例，抽取患者的全血标本，提取全血中的DNA，采用PCR技术扩增UGT1A1*28、UGT1A1*6基因的相应片段，并分析得出基因型。同时详细记录患者在治疗过程中出现的毒副反应（参考NCI-CTC2.0标准），以便评价伊立替康的安全性，而对最终治疗结果需要进行疗效评估（参考RECIST标准）。分析基因表型与化疗不良反应及疗效的相关性。统计方法包括卡方检验、精确概率检验和Logistic回归分析。
　　结果:
　　(1)UGT1A1*28的基因型分为野生型(TA)6(TA)6(UGT1A1*1/*1)、杂合突变型(TA)6/(TA)7（UGT1A1*28/*1）和纯和突变型(TA)7/(TA)7（UGT1A1*28/*28），在本研究中，所占比例分别为65.6％（21例）、28.1％（9例）和6.3％（2例）;UGT1A1*6的基因型分为野生型G/G（UGT1A1*1/*1）、杂合突变型G/A（UGT1A1*6/*1）和纯合突变型A/A（UGT1A1*6/*6），在本研究中，所占比例分别为71.9％（23例）、25.0％（8例）和3.1％（1例）。
　　(2)本组患者用CPT-11联合5Fu/CF化疗后，主要的不良反应为白细胞减少、中性粒细胞减少和腹泻，其3-4级毒性发生率分别为25.01％、31.26％和15.62％。
　　(3)患者的年龄、癌症类型、ECOG评分、CEA水平等因素都不能够降低或增加患者出现呕吐、腹泻等不良反应的风险。
　　(4) UGT1A1*28非野生基因型（TA6/TA7或TA7/TA7）可以增加患者发生3度以上腹泻的风险(P＜0.05)，UGT1A1*6突变型患者（G/A或A/A型）的3度以上中性粒细胞减少的发生率要高于野生基因型(G/G)患者(P＜0.05)，UGT1A1双位点突变型患者(DV型)发生3度以上中性粒细胞减少症状远远高于双野生型及单位点突变者（DW型及SV），差异显著(P＜0.05)，而在白细胞减少和腹泻方面不存在显著性差异(P＞0.05)。
　　(5)患者UGT1A基因启动子及外显子区表现型与结直肠癌化疗疗效（客观反应率及疾病控制率）间无明显相关性。
　　结论:结直肠癌患者中，纯合突变型（UGT1A1*28/*28UGT1A1*6/*6）均很少见。而伊立替康的主要剂量限制性毒性为白细胞和中性粒细胞减少以及延迟性腹泻。UGT1A1基因多态性与患者重度腹泻、中性粒细胞减少症状明显相关，其中UGT1A1*28非野生基因型（TA6/TA7或TA7/TA7）可以增加患者发生3度以上腹泻的风险，UGT1A1*6纯合突变型及杂合型（A/A型及G/A）可以增加患者发生3度以上中性粒细胞减少风险。UGT1A1启动子及第一外显子区双位点突变型患者（DV型）发生3度以上中性粒细胞减少症状远远高于双野生型及单位点突变者（DW型及SV）;UGT1A1基因启动子及外显子区表现型与结直肠癌化疗疗效间无明显相关性。图3幅，表10个，参考文献35篇。