梅毒孕妇不良妊娠发生率与影响因素及综合防控策略研究

摘要

目的:
　　1.采用系统综述和meta分析评价全球梅毒孕妇不良妊娠发生情况，并计算梅毒孕妇、正常孕妇中总不良妊娠及各个不良妊娠的发生率，为有效评估梅毒母婴传播(MTCT)干预项目效果及指导卫生决策者今后合理分配卫生资源提供基础数据。
　　2.采用巢氏病例对照研究分析来自妊娠梅毒孕妇及配偶可能与先天性梅毒(CS)及不良妊娠结局(APOs)发生有关的风险因素，为阻断梅毒MTCT及预防APOs综合干预策略的制定提供理论依据，同时为今后医生的临床决策，患者妊娠选择提供参考。
　　3.鉴于我国没有规范的、可以借鉴的梅毒MTCT防控模式，本研究介绍2002～2012年《深圳市预防与控制梅毒MTCT项目》的开展情况，总结项目的成效和工作经验，并运用思辨的观点分析现有梅毒防治方针和策略中存在不足，探索适合我国国情的梅毒MTCT综合防控模式，为我国全面开展预防与控制梅毒MTCT工作提供决策依据。
　　方法:
　　1.按照PRISMA指南，检索PubMed、Cochrance Libraries、GoogleScholar、CBMdisc、CQVIP、CNKI、万方资源数据库。截止日期2013年8月30日。按照预先设定的标准检索、筛选、纳入和分析文献。采用广义倒方差模型对各个研究报告的结果进行合并，计算梅毒孕妇、正常孕妇中APOs的合并发生率及相应的95％的可信区间(CI)。采用Cochran Q检验和I2值评价纳入文献的异质性及其大小;Q检验的p≤0.1提示研究结果存在异质性;I2的值在0～100％之间，值越小则异质性越小。当研究结果存在异质性时(P≤0.1或I2＞50％)，采用随机效应模型(REM)分析，反之，采用固定效应模型(FEM)。利用Begg秩相关法检验纳入的文献是否存在发表偏倚（p＜0.1提示有统计学显著性差异）。采用亚组分析评估不同临床特征下APOs的发生率并探讨异质性来源。采用t检验、方差分析、Wilcoxon符号秩和检验、Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis秩和检验比较不同组的发生率，取α=0.05为统计检验水准。
　　2.2007年起，深圳市承担孕期保健检查和分娩工作的90家医疗单位利用政府专项经费，于首次产前保健(ANC)时对全市辖区内孕妇实行免费梅毒和HIV血清学筛查。以确诊感染梅毒的孕妇为研究对象，建立随访性队列。依托队列，前瞻性收集资料，直至妊娠结局确诊。采用前瞻性巢氏病例对照研究分析妊娠梅毒孕妇中CS及APOs的风险因素。以正常分娩者为对照组(GroupⅠ)，分娩CS为第1个病例组(GroupⅡ)，发生以下任何一项APOs(早产或低出生体重、死胎或死胎或流产、新生儿死亡)的梅毒孕产妇为第2个病例组(GroupⅢ)，即APOs组。采用比值比(OR)和95％CI衡量不同水平因素与CS及APOs的关联强度。
　　3.介绍《深圳市预防与控制梅毒MTCT传播项目》的开展情况，总结项目的成效和工作经验，归纳梅毒MTCT的防控模式。以2002至2012年深圳市每年孕产妇梅毒筛查率、阳性率、失访率、继续妊娠率、终止妊娠率、CS及APOs的发生率、配偶通知率、配偶检测率、配偶梅毒阳性率、梅毒阳性配偶治疗率等资料作为项目成效的评价指标。采用统计图和统计表描述2002～2012年各个指标的分布情况。应用趋势卡方检验分析相应指标随年份的变化趋势，P＜0.05表示差异有统计学意义。
　　结果:
　　1.梅毒孕妇中不良妊娠结局的发生率
　　初检文献4149篇，55篇符合研究标准，共计梅毒孕妇11498例，正常孕妇43575例。
　　梅毒孕妇中APOs发生率:总APOs47.7％(95％CI:41.6％～54.0％)、CS20.6％(95％CI:16.4％～25.6％)、早产14.1％(95％CI:11.4％～17.3％)、低出生体重13.2％(95％CI:9.2％～18.5％)、死胎死产12.5％(95％CI:10.0％～15.5％)、自然流产6.6％(95％CI:4.7％～9.3％)、新生儿死亡6.6％(95％CI:4.1％～10.4％)。正常孕妇APOs发生率:总APOs13.7％(95％CI:12.0％～15.6％)、早产7.2％(95％CI:5.6％～9.3％)、低出生体重4.5％(95％CI:2.0％～10.0％)、死胎死产3.7％(95％CI:2.6％～5.1％)、自然流产2.3％(95％CI:1.8％～3.0％)、新生儿死亡2.0％(1.2％～3.3％)。
　　梅毒孕妇总APOs及各个APOs发生率均高于正常孕妇(P＜0.0001)。梅毒孕妇孕期未治疗比正常孕妇总APOs增加63.1％(P＜0.0001)，早产增加16.0％(P＜0.0001)，低出生体重增加18.9％(P＜0.0001)，死胎死产增加22.7％(P＜0.0001)，自然流产增加12.6％(P＜0.0001)，新生儿死亡增加14.2％(P＜0.0001)。梅毒孕妇孕28周后治疗比正常孕妇总APOs增加50.7％(P＜0.0001)，早产增加10.4％(P＜0.0001)，低出生体重增加7.9％(P＜0.0001)，死胎死产增加17.6％(P＜0.0001)。梅毒孕妇基线滴度≥1∶8比正常孕妇总APOs增加29.1％(P＜0.0001)，早产增加7.9％(P＜0.0001)，低出生体重增加4.9％(P＜0.0001)，死胎死产增加10.9％(P＜0.0001)，新生儿死亡增加14.0％(P＜0.0001)。
　　妊娠梅毒孕期未经治疗(x2=290.433,P=0.000)或基线滴度≥1∶8(x2=283.664，P=0.000)导致CS发生率高出22.0％和21.6％。CS的发生率随妊娠梅毒治疗孕周延后而上升(x2=95.126,P=0.000)。
　　2.梅毒孕妇中先天性梅毒及不良妊娠结局的影响因素2007至2012年12月，合计筛查1771050例孕妇，确诊感染梅毒的孕妇5369例，妊娠梅毒患病率为300/10万(95％CI:290/10万～310/10万)。以4812(89.6％，4812/5369)例感染梅毒的孕妇为研究对象建立随访性队列。最终2671例感染梅毒的孕妇及其配偶纳入分析。经统计学检验未发现纳入与排除病例的社会人口学特征存在差异(P=0.055～0.447)。GroupⅠ=2195例;GroupⅡ=96例(3.6％;95％CI:2.9％～4.4％);GroupⅢ=438例(16.4％;95％CI:15.0％～17.9％)。
　　母亲年龄越大(OR=0.65;95％CI:0.51～0.82)、受教育越多(OR=0.65;95％CI:0.48～0.87)、有梅毒感染史(OR=0.28;95％CI:0.13～0.62)、恋爱经历越多(OR=0.78;95％CI:0.64～0.97)、恋爱中安全套使用越频繁(OR=0.70;95％CI:0.50～0.97)、首次妊娠年龄越大(OR=0.30;95％CI:0.16～0.55)、有人工流产或引产史(OR=0.50;95％CI:0.33～0.75)及父亲年龄越大(OR=0.62;95％CI:0.50～0.76)、受教育越多(OR=0.66;95％CI:0.50～0.88)是CS的保护因素。母亲未婚(OR=1.95;95％CI:1.07～3.55)、缺乏ANC(OR=3.61;95％CI:2.36～5.53)、妊娠前6个月性伴数越多(OR=1.51;95％CI:1.01～2.25)、孕期推迟治疗(OR=2.82;95％CI:1.99～3.99)、孕期首次治疗结束到分娩的间隔时间＜4周(OR=16.67;95％CI:7.29～38.13)、孕期没有完成治疗(OR=14.68;95％CI:7.60～28.36)、TRUST滴度≥1∶8(OR=5.65;95％CI:3.26～9.79)、早期梅毒(OR=23.24;95％CI:11.36～47.56)、非青霉素治疗(OR=3.00;95％CI:1.35～6.67)及父亲有吸毒史(OR=2.70;95％CI:1.01～7.22)、当前感染梅毒(OR=4.14;95％CI:2.10～8.15)或梅毒感染状况不明(OR=2.37;95％CI:1.34～4.18)是CS的危险因素。
　　母亲受教育越多(OR=0.79;95％CI:0.69～0.92)、有梅毒感染史(OR=0.61;95％CI:0.46～0.81)及父亲的年龄越大(OR=0.86;95％CI:0.77～0.96)、受教育越多(OR=0.86;95％CI:0.75～0.98)是APOs的保护因素。母亲未婚(OR=2.61;95％CI:1.91～3.58)、有吸毒史(OR=1.81;95％CI:1.01～3.26)、近2年性伴每增加1个(OR=1.39;95％CI:1.01～1.92)、缺乏ANC(OR=1.79;95％CI:1.43～2.23)、孕期推迟治疗(OR=1.27;95％CI:1.14～1.41)、孕期没有完成治疗(OR=3.20;95％CI:2.52～4.07)、孕期首次治疗结束到分娩的间隔时间＜4周(OR=3.41;95％CI:2.67～4.35)、TRUST滴度≥1∶8(OR=1.47;95％CI:1.12～1.94)、早期梅毒(OR=26.95;95％CI:17.12～42.42)、非青霉素治疗(OR=2.16;95％CI:1.28～3.65)及父亲有吸毒史(OR=2.44;95％CI:1.36～4.39)、当前感染梅毒(OR=1.50;95％CI:1.14～1.98)或梅毒感染状况不明(OR=2.06;95％CI:1.60～2.65)是APOs的危险因素。
　　3.深圳市梅毒MTCT干预项目及效果
　　孕产妇:2002～2013年，合计筛查2441237例孕产妇，筛查率为96.5％;筛查率从2002年的89.8％增至2012年的97.2％(x2=11146.951，P=0.000);确诊梅毒孕妇8455例，阳性率为350/10万;2005年阳性率最高为520/10万，2012年下降至220/10万(x2=488.690,P=0.000);越来越多梅毒孕产妇在孕28周前就被确诊，构成比从2003年的49.4％增至2012年的64.4％(x2=47.746,P=0.000)，增幅为15％，为患者完成标准疗程治疗提供时间保障;感染梅毒的孕产妇中继续妊娠率从2002年的44.5％增至2012年的83.5％(x2=49.734,P=0.000);失访率从2003年的18.9％降至2012年的2.1％(x2=53.329,P=0.000)。
　　感染梅毒孕产妇的配偶:66.4％接受了梅毒检测，检测率从2003年的21.3％增至2012年的86.3％(x2=42.942,=0.000);2006年后检测率维持在70％以上;梅毒阳性率由2003年的36.4％下降至2012年的20.8％(x2=34.567，P=0.000)，阳性配偶总体治疗率为97.6％。
　　感染梅毒孕产妇的子女:总APOs发生率为31.4％;由2003年的52.7％下降至2012年的19.6％(x2=44.897，P=0.000);婴儿19s-IgM阳性检出率从2003年的19.1％下降到2012年的3.5％(x2=34.276，P=0.000); CS发病率从2002年的109.3/10万活产儿下降至2012年的9.9/10万活产儿（提前13年达到国家2020年的目标要求），随年份呈下降趋势(x2=198.941,P=0.000);全国CS发病率从2002年的5.9/10万活产儿上升至2012年的97.4/10万活产儿(x2=218.436,P=0.000)。深圳市CS发病率随年份变化与全国CS发病率形成明显的“剪刀叉”。
　　结论:
　　1.妊娠梅毒是一种严重危害母婴健康的疾病，会造成围产期胎儿大量发病和死亡，尤其对于孕期未治疗或孕期治疗延后或血清基线滴度≥1∶8的妊娠梅毒孕妇。卫生政策制定者应该把消除梅毒MTCT作为一项优先发展策略来考虑。
　　2.母亲教育水平越高、有梅毒史及父亲年龄越大、教育水平越高是CS和APOs的保护因素。母亲年龄越大、恋爱经历越多、性交中安全套使用越频繁、首次妊娠年龄越大、有人流或引产史也是CS的保护因素。母亲未婚、有吸毒史、性伴越多、缺乏ANC、孕期治疗延后或孕期未完成治疗或孕期首次治疗结束到分娩小于4周、TRUST基线滴度越高、早期梅毒感染、非青霉素治疗及父亲有吸毒史、当前感染梅毒或梅毒感染状况不明是CS和APOs的危险因素。
　　3.一套系统的包括ANC、梅毒筛查、治疗、性伴跟踪、随访管理、健康教育于一体防控网络将有效遏制妊娠梅毒的流行，并能阻断梅毒MTCT及预防APOs的发生。“防-治-管”一体化医学整合模式在预防梅毒MTCT效果显著，有望成为我国梅毒MTCT防控的新策略。

目录

声明

摘要

英文缩略词

第一篇 全球梅毒孕妇不良妊娠结局发生率的系统评价和meta分析

摘要

1 前言

1．1 研究背景

1．2 研究现况及存在问题

1．3 研究意义和目标

2 材料与方法

2．1 检索策略

2．2 文献的纳入与排除标准和有效性评估

2．3 数据提取

2．4 数据统计分析

2．5 质量控制

3 结果

3．1 文献纳入流程

3．2 纳入文献基本特征

3．3 总APOs发生率的Meta分析

3．4 梅毒孕妇中各个APOs发生率的Meta分析

3．5 正常孕妇中各个APOs发生率的Meta分析

3．6 妊娠梅毒治与不治中APOs发生率的meta分析

3．7 妊娠梅毒不同治疗孕周APOs发生率的meta分析

3．8 妊娠梅毒不同非TP抗体基线滴度下APOs发生率的meta分析

3．9 APOs发生率比较

4 讨论

4．1 梅毒孕妇不良妊娠结局发生率估算的意义

4．2 妊娠结局及围生儿预后与正规治疗与否及孕期治疗孕周相关

4．3 妊娠结局及围生儿预后与患者血清非TP抗体基线滴度相关

4．4 本研究与以往研究比较

4．5 ANC是阻断梅毒MTCT及预防APOs的关键环节

4．6 局限性

4．7 研究创新点

5 结论

参考文献

第二篇 梅毒母婴传播及不良妊娠结局的风险因素：巢氏病例对照研究

摘要

1 前言

1．1 研究背景

1．2 研究现状及存在问题

1．3 研究意义及目标

2 对象与方法

2．1 研究对象的招募

2．2 妊娠梅毒检测与诊断

2．3 临床治疗与随访

2．4 资料收集

2．5 妊娠结局的诊断

2．6 统计分析

2．7 技术路线图

3 结果

3．1 研究对象的招募及出生结局

3．2 妊娠梅毒孕妇的社会人口学特征与妊娠结局

3．3 妊娠梅毒孕妇的行为及性病史与妊娠结局

3．4 妊娠梅毒孕妇性交及安全套使用情况与妊娠结局

3．5 妊娠梅毒孕妇生育史或产科特征与妊娠结局

3．6 妊娠梅毒孕妇临床特征与妊娠结局

3．7 配偶社会人口学特征与妊娠结局

3．8 配偶行为及临床特征与妊娠结局

3．9 多因素分析

4 讨论

4．1 CS及APOs与ANC相关

4．2 CS及APOs与早期感染及血清滴度相关

4．3 CS及APOs与驱梅治疗时机相关

4．4 CS及APOs与选择的治疗药物相关

4．5 CS及APOs与母亲年龄、教育水平及婚姻现况相关

4．6 CS及APOs与母亲梅毒感染史、吸毒史相关

4．7 CS及APOs与母亲恋爱经历、安全套使用、性伴数相关

4．8 CS及APOs与父亲年龄、教育水平、吸毒史及梅毒感染现况相关

4．9 局限性

4．10 研究创新点

5 研究结论

参考文献

第三篇 深圳梅毒母婴传播综合防控策略：“防-治-管”一体化医学整合模式

摘要

1 前言

1．1 研究背景

1．2 研究现况及存在问题

1．3 研究意义和目标

2 对象与方法

2．1 研究对象

2．2 项目执行单位

2．3 项目实施原则

2．4 项目实施策略

2．5 技术措施

2．6 梅毒筛查和确认试验

2．7 临床管理

2．8 卫生服务干预包

2．9 效果评价指标

2．10 统计分析

3 结果

3．1 2002~2012年孕产妇梅毒筛查率和阳性率

3．2 妊娠选择

3．3 阳性梅毒孕产妇配偶检测结果

3．4 新生儿检测结果

3．5 CS的干预成功率

4 讨论

4．1 “防-治-管”一体化MI的梅毒MTCT综合防控模式及实现

4．2 防治管一体化MI模式对梅毒MTCT防控成效显著

4．3 当前防控工作中存在的问题

4．4 政策建议

4．5 本研究创新点

5 结论

参考文献

附录

综述 我国梅毒预防与控制策略的新思维

攻读学位期间主要的研究成果

致谢