合并肾损害高血压患者早期风险评估和降压疗效差异评价

摘要

目的:
　　1.筛选并探讨高血压患者早期肾损害的的相关危险因素，建立基于数据挖掘方法的早期肾损害预警模型;
　　2.调查合并重度肾损害高血压患者用药及降压达标情况，建立基于定量药理学方法评价氨氯地平的降压疗效差异模型。
　　方法:
　　1.早期肾损害高血压患者风险评估的研究:借助“高血压专科门诊电子信息管理系统”，前瞻性地收集未治疗高血压患者的人口学资料、动态血压参数、血生化和血常规指标建立临床数据库，单因素和多因素Logistic回归方法筛选出早期肾损害的的危险因素，再运用人工神经网络和随机森林算法构建预警评估系统，采用交叉验证方法评价模型的稳定性和可靠性，并进行Wilcox检验以确定高血压患者早期肾损害的最佳风险评估模型。
　　2.合并重度肾损害高血压患者降压疗效差异研究:借助已建立的“中华肾实质性高血压数据库”，通过体格检查、实验室检验，动态血压监测等手段收集重度肾损害高血压患者225例，分析该人群临床用药以及不同血压监测手段的降压达标情况。采取整群抽样法选择68例患者，以氨氯地平为模型药物干预治疗8周，进行药动学和药效学指标检测，使用NONMEM7.2软件并基于FOCEI的方法，建立氨氯地平治疗的群体药动学/群体药效学模型并进行验证。
　　结果:
　　1.动态血压参数中夜间血压水平、血压昼夜节律及血压变异性与ACR密切相关(P＜0.05);夜间血压下降率是早期肾损害发生的独立危险因素（β值-0.252，P＜0.05）。
　　2.ACR与代谢综合征组分之间有显著相关性(P＜0.05)，ACR阳性患者随着代谢组分个数的增多而增加(P＜0.05);FBG受损、HDL降低和MS均可增加早期肾损害的风险(P＜0.05)。
　　3.ACR与RDW水平密切相关(P＜0.05)，ACR阳性患者随着RDW水平增高而增多(P＜0.05)。
　　4.早期肾损害预警模型因变量(Y):mAlb_yn，经过筛选后的自变量集合:'dipping_4'，'SBP_night_down'，'MS count'，'RDW';即血压昼夜节律、夜间收缩压下降率、代谢组分个数以及红细胞分布宽度是重要的预警因子(P＜0.05)。
　　5.合并重度肾损害高血压患者异常血压节律比率大96.89％(P＜0.05);钙拮抗剂使用率高达92.71％(P＜0.05)。
　　6.重度肾损害患者诊室血压SBP、DBP达标率分别为29.30％、20.82％，24 h平均血压达标率分别为16.52％、16.96％，白昼平均血压达标率分别为25.00％、26.79％，夜间血压率达标分别为10.27％、8.48％(P＜0.05)。联合用药达标率高于单一用药(P＜0.05)。
　　7.氨氯地平降压疗效差异的后天性原因包括年龄、体重、吸烟、饮食、合并用药和肾功能损害的程度，后两者是重要的影响因素(P＜0.05)。
　　8.重度肾损害高血压患者氨氯地平治疗ESBP拟合结果:患者治疗2周时SBP降低值为25.9mmHg，8周时达最大效应为32.6 mmHg，获得最大降低SBP效应50％的氨氯地平血药浓度为7.71 ng/mL; EDBP拟合结果:治疗2周时DBP降低值为3.4 mmHg，8周达最大效应为13.6 mmHg，得到最大降低DBP效应50％的氨氯地平血药浓度为13.4 ng/mL。
　　结论:
　　1.血压昼夜节律异常、代谢组分个数和红细胞分布宽度是高血压患者早期肾损害的预警指标，基于新型数据挖掘的风险评估模型稳定可靠。
　　2.重度肾损害高血压患者不同血压指标达标率低（以夜间为甚），氨氯地平是该人群最常见的降压药物，基于定量药理学氨氯地平治疗8周时的药物浓度-效应模型稳定可靠。

目录

声明

论文说明

摘要

符号说明

前言

第一部分 合并肾损害高血压患者早期风险评估

1 绪论

2 对象与方法

2．1 研究对象

2．2 研究方法

2．3 技术路线图

2．4 统计学方法

2．5 数据挖掘方法

3 结果

3．1 早期肾损害高血压患者的一般资料分析

3．2 早期肾损害与其他靶器官损害的相关关系

3．3 高血压患者早期肾损害与动态血压参数的关系

3．4 高血压患者早期肾损害的相关影响因素分析

3．5 基于数据挖掘高血压患者早期肾损害风险筛查

4 小结

5 讨论

5．1 早期肾损害高血压患者有更多的血压指标异常

5．2 节律异常对高血压患者早期肾损害的预警作用

5．3 代谢组分个数对高血压患者早期肾损害的影响

5．4 红细胞分布宽度与高血压患者早期肾损害的关系

5．5 基于数据挖掘的高血压患者早期肾损害预警模型

第二部分 合并肾损害高血压患者降压疗效差异评价

1 绪论

2 对象与方法

2．1 研究对象

2．2 研究方法

2．3 技术路线图

2．4 统计学方法

2．5 定量药理学建模方法

3 结果

3．1 重度肾损害高血压患者一般资料分析

3．2 不同类型降压药物使用情况调查

3．3 诊室血压及动态血压达标情况调查

3．4 氨氯地平降压疗效差异相关因素分析

3．5 氨氯地平药物浓度-效应关系模型

4 小结

5 讨论

5．1 合并重度肾损害高血压患者的血压特点

5．2 后天因素对氨氯地平降压疗效差异的影响

5．3 合并重度肾损害高血压患者降压达标分析

5．4 合并重度肾损害高血压患者降压药物分析

5．5 氨氯地平药物浓度-效应关系定量模型

总结

参考文献

综述一 高血压表观遗传药理学研究进展

综述二 高血压时间治疗学研究进展

在读期间取得的主要研究成果

致谢

附录