氨基喹啉类生物碱和苯磺酰脲衍生物生物活性的QSAR研究

摘要

定量结构-性质相关(quantitative structure-property relationship,QSPR),定量结构-活性相关者(quantitative structure-activity relationships QSAR)的研究已成为化学、环境、生命等学科研究中的一个前沿领域。量子化学方法能够合理有效的对化合物分子层面进行有效的表征。本文借助量化理论,采用密度泛函(DFT)Becke三参数混合泛函方法(B3LYP),在6-311+G(d)基组水平,分别对21种氨基喹啉类化合物和18种三取代嘧啶苯磺酰脲衍生物分子结构进行几何优化和量化计算。氨基喹啉类化合物将量子化学参数作为基础参数,并结合物理化学参数作为独立变量,以抗疟原虫活性数据(Log1/Ic50)为应变量,运用多元线性回归分析方法(MLR),建立模型。同样的三取代嘧啶苯磺酰脲衍生物将计算得到的各种参数作为独立变量,以除草活性Log(IR)为应变量,运用多元线性回归建立模型,并通过留一（LOO)交叉验证法对模型进行验证。进而对氨基喹啉类生物碱和苯磺酰脲衍生物两个系列的化合物进行了定量构效关系研究(QSAR)。本文所构建的模型具有良好的稳定性和预测能力,为氨基喹啉类生物碱和三取代嘧啶苯磺酰脲衍生物新分子的设计和活性预测提供了有利的帮助。本文主要从以下方面进行:
　　(1)结构优化和量化计算采用密度泛函理论(DFT)的Becke三参数混合泛函方法(B3LYP),在6-311+G(d)基组水平进行分子构型的全优化和频率计算,并对重原子添加极化,确认所得构型为稳定构型。从输出文件提取 QSAR研究中很重要的参数:最高占据轨道(HOMO)能量(εH)、最低空轨道(LUMO)能量(εL)、分子的总能量(ET)、分子的偶极矩(μ)、亲电指数(ω)、电负性(χ)、绝对硬度(η)、软度(S)、取代基的净电荷之和(∑QR)、原子的净电荷、原子间的键长、键角、二面角、吉布斯自由能(G)等。
　　(2)QSAR模型建立将与化合物生物活性相关性较高的参数作为自变量,以化合物活性值为因变量进行了多元线性回归分析分别建立回归模型。其中氨基喹啉类生物碱:(Haiti135)R=0.905,Se=0.165;(Indochina)R=0.927,Se=0.224。三取代嘧啶苯磺酰脲衍生物:R=0.886,Se=0.172。
　　(3)模型检验对所建立的模型采用留一交叉验证法(LOO CV)及随即抽样法进行验证。将计算所得预测值与实验值进行残差分析,结果表明构建的模型稳健、合理、有效。本文的研究结果如下:
　　(1)氨基喹啉类生物碱:C(8)与取代基R1之间的键长R(8,11)、最低空轨道与最高占据轨道之间的能量差εL-H、辛醇-水分配系数 LogP、化合物的总能量ET是影响氨基喹啉类化合物抗疟原虫活性的重要因素。另外,增加 N(1)所带电荷Q(1)也能提高氨基喹啉类化合物抗疟原虫活性。
　　(2)三取代嘧啶苯磺酰脲衍生物:取代基R1和第一号碳原子(C1)、第二号碳原子(C2)以及取代基R2之间的二面角D(7,1,2,8)、辛醇-水分配系数CLogP、以及取代基R1所带电荷QR1是影响三取代嘧啶苯磺酰脲衍生物除草活性的重要因素。

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第1章 前 言

1.1 引言

1.2氨基喹啉类化合物的研究概况

1.3三取代嘧啶苯磺酰脲衍生物的研究概况

1.4本研究的目的和意义

第2章 理论基础和计算方法

2.1 计算化学的发展历史

2.2 基组的选取

2.3物质定量构效关系

2.4 量子化学方法

2.5 Gaussian理论基础及功能

2.6 模型建立的数据分析和效果分析

第3章 氨基喹啉类生物碱抗疟原虫活性的理论研究

3.1 研究样本与计算方法

3.2 参数的选择

3.3 数据分析

3.4 结果与讨论

3.5 小结

第4章 新三取代嘧啶苯磺酰脲衍生物除草活性的理论研究

4.1材料与方法

4.2 结果与讨论

4.3小结

第5章 结 论

5.1 主要研究结果

5.2 创新之处

5.3 不足之处和下一步工作展望

参考文献

附录作者在攻读硕士期间成果目录

致谢